203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 Az 1. példa E lépése szerinti módon eljárva kiindulási anyagként 515 mg fentiekben előállított a-izomert alkalmazva és 2,1 cm3 trifluor-ecetsavat, 168 mg cím szerinti terméket kaptunk. Elemanalízis a C15H17O7N3S2 (M=443,46) képlet alapján: Számított: C % - 40,63, H % = 3,86, N % = 15,79, S % - 14,46; Talált: C % = 40,7, H % - 4,9, N % = 15,5, S % = 14,2. 3. példa 7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-[(2-piridil)-tio]-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, rácéin) előállítása A lépés: 1,1 - (dimetil-etil)-7 - {2-[2-(tritil-amino-tiazol-4-il] - -2-metoxi-iminoacetamido}-8-oxo-3-[(2-piridil)-tio]-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]-oktán-2-hidroxi-2--karboxilát 2-piridil-szulfenil-klorid előállítása [D.N. Harp et coll., Synthesis 181 (1979) alapján] 2,31 g 98 %-os 2,2’-dipiridil-diszulfidot 25 cm3 szén- tetrakloridban oldottunk, 2 csepp trietil-amint adtunk hozzá, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtöttük keverés közben. Egy fél óra alatt 0 °C hőmérsékleten 1,489 g 15 cm3 szén-tetrakloridban oldott szulfuril-kloridot adtunk az elegyhez, majd az oldatot további 1/2 órán keresztül kevertük 0 °C hőmérsékleten. Az oldatot dekantáltuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és 2,85 g nyers instabil terméket kaptunk. 15 perc alatt 1,60 g 2-piridil-szulfenil-klorid és 25 cm3 metilén-klorid elegyét adtunk 1,7 g 50 cm3 metilén-kloridban oldott l,l-dimetil-etil-3-diazopiruváthoz, és az oldatot 45 percig szobahőmérsékleten kevertettük inert atmoszférában. l,l-(dimetil-etil)-3-klór-3- (2-piridil)-tio-piruvát oldatát kaptuk, amelyhez 5,81 g 4-(merkapto-metil)-3-{2-[2-(tritil-aminotiazol)-4- il]-2-metoxi-imino-acetamido }-2-oxo-l-azetidint adtunk egyben, majd ezután 1,5 cm3 trietil-amint öntöttünk az oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldhatatlan anyagot eltávolítottuk, a szúrletet 350 cm3 víz és 10 cm3 2 n sósav elegyébe öntöttük. Dekantálás után a szerves fázist vízzel mostuk, aktív szénnel kezeltük és megszárítottuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk metilén-klorid/etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. 4,22 g cím szerinti terméket kaptunk. B lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-[(2-piridil)-tio]-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása A fentiekben kapott termék 395 mg-ját 5 cm3 piridinben oldjuk. 566 mg difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá, majd az elegyet 2,5 órán keresztül inert atmoszférában keverjük. 5 cm3 etil-acetátot adunk hozzá, az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 25 cm3 metilén-kloriddal vesszük fel. Miután vízzel mostuk, megszárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát elegyét alkalmazva. így 106,5 g cím szerinti temréket kaptunk. Op. 160 °C. C lépés: 7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido) }-8-oxo-3 -[(2-piridil)-tio] -1 -aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása 237,3 mg, a B lépésben kapott terméket és 3 cm3 66 %-os hangyasavat 60 °C hőmérsékleten tartottunk 2 óra 30 percig. Miután 3 cm3 vizet adtunk az elegyhez, a vízoldhatatlan anyagot leszűrtük és a szűrletet 60 °C-on csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 6 cm3 vízzel vettük fel, ismét bepároltuk, és kétszer 6 cm3 acetonitril és etanol 1:1 térfogatarányú elegyével kezeltük. Minden alkalommal bepároltuk, hogy lehajtsuk a vizet. 160 mg terméket kaptunk, amelyet 7 cm3 vízmentes éterrel vettünk fel és 0,3 cm3 acetonitrillel, majd 1 órán keresztül állni hagytuk, ezután leszűrtük, éterrel mostuk és 120 mg cím szerinti terméket kaptunk. Op.: kb 230 °C (bomlik) IR-spektrum (Nujolban) Tritil-csoport hiányzik A laktám-csoport csúcsai: C-0 1766 cm1 C»0 1663 cm’1 UV-spektrum - etanolban max: 335 mm max: 299-300 mm - etanol és 0,1 n sósav elegyébem infl: 310 mm. 4. példa 7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-(4-nitro-fenil-metil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-{[4-(nitro-fenil)]-(metil-tio) }-8-oxo-4-tia-1-aza--biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása A 3. példa A lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 925 mg 4,4’-dinitrobenzil-diszulfidot melyet a Chem. Ben, 88, 1995 (1955) referencia ír le, 2,75 millimól klórt, 1,12 g 1,1-dimetil-etil-diazopiruvátot, 1,23 g 3{2-[2-(tritil-aminotiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino-acetamido)}-2-oxo-l-azetidin, (cisz, szín, racém)-t és 0,77 cm3 trietil-amint alkalmazva 1,07 g cím szerinti terméket kaptunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
