203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 B lépés: 1.1 -(dimetil-etil)-7 - <2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-[(4-nitro-fenil)-(metil-tio)]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása A 3. példa B lépése szerint eljárva, de kiindulási anyagként 927 mg A lépésben kapott terméket és 10 cm3 piridinben oldott 1,21 g difoszfor-tetrajodidot alkalmazva kromatografálás után 339 mg cím szerinti terméket kaptunk. C lépés: 7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-[(4-nitro-fenil)-(metil-tio)]-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A B lépésben kapott termék 200 mg-ját 4 cm3 66 %-os vizes hangyasavban kevertük 3 órán keresztül, majd a reakcióelegyet lehűtöttük, leszűrtük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot újból feloldottuk 10 cm3 acetonitril és 5 cm3 etanol elegyében. Az oldatot bepároltuk és 5 cm3 metilén-kloridot és 1 cm3 metanolt adtunk hozzá. A szuszpenziót egy éjszakán át kevertük, ezután a kívánt anyagot leszűrtük, csökkentett nyomáson megszárítottuk és 103 mg terméket kaptunk. UV-spektrum- etanolban inf: 233 nm E^-434 sufl: 257 nm E,‘-356 e-19 600 max: 294 nm Ei‘-353 e-19 400 5. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino-acetamido)]-8-oxo-3-(l-metil-etil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-2-klór-3-(l-metil-etil)-oxirán-karboxilát előállítása 9,25 g terc-butil-diklór-acetátot és 5 cm3 izobutilaldehidet -20 °C-ra hűtöttünk 20 perc alatt, majd 20 perc alatt 50 cm3 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofuránban oldott kálium-terc-butilátot adtunk hozzá 1 óra és 25 percig hagytuk, hogy a közeg hőmérséklete felmelegedjen és 50 cm3 vizet és 50 cm3 étert adtunk hozzá. Éterrel való extrakció majd a szerves fázis telített nátrium-klorid oldattal való mosása szárítás és csökkentett nyomáson való szárazra párlás után 10,7 g cím szerinti terméket kaptunk. B lépés: 1.1 -(dimetil-etil)-3-bróm-4-metiI-2-oxo-pentanoát előállítása 16,2 g vízmentes lítium-bromidot adtunk 20,5 cm3 tetrahidrofuránhoz. Feloldás és 27 °C hőmérsékletre történő hűtés után 10,2 g l,l-(dimetil-etil)-2-klór-3-(lmetil-etil)-oxirán-karboxilátot adtunk az oldathoz, és fél órán keresztül állni hagytuk. Ezután a reakcióelegyet 90 cm3 félig telített vizes nátrium-klorid oldatban öntöttük és éterrel extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, így 8,9 g cím szerinti terméket kaptunk, amely a klórozott származékból 12 %-ot tartalmazott. C lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido)}-8-oxo-3-(l-metil-etil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása 1,2 g 4-(merkapto-metil)-3-{2-[2-(tritil-aminotiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido)}-2-oxo-l- azetidin (cisz, szín, racém)-ből 15 cm3 diklór-metánból és 636 mg l,l-dimetil-etil-3-bróm-4-metil-2-oxopentanoátból keverés közben szuszpenziót készítettünk. Ezután 0,34 cm3 trietil-amint adtunk hozzá cseppenként. 1/2 óra elteltével 1,25 cm3 piridint csepegtettünk hozzá, 2,67 cm3 foszfor-tribromid és metilén- klorid oldatát (0,48 cm3 foszfor-tribromid 10 cm3 metilén-kloriddal hígítva), majd a reakcióelegyet 45 percig állni hagytuk. Ezután 15 cm3 1 n sósavat adtunk hozzá, és metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot szilícium-dioxidon kromatografálva, 10 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluálva 374 mg terméket kaptunk, amelyet éter/izopropil-éter elegyéből kristályosítottunk át, így 293 mg cím szerinti terméket kaptunk. D lépés: 7-{[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino-acetamido) }-8-oxo-3-(l -metil-etil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása Az előző lépésben kapott termék 455 mg-ját és 1,82 cm3 trifluor-ecetsavat összekevertünk, majd 20 percig állni hagytuk. 25 cm3 izopropil-étert adtunk hozzá, a kapott csapadékot elválasztottuk, majd 1 cm3 telített nátrium-hirogénkarbonát oldatot tartalmazó 1 cm3 vízben oldottuk keverés közben. Az oldhatatlan anyagot leszűrtük, 2 n sósavat adtunk a szűrlethez pH-4 eléréséig. Egy óra elteltével a szűrletet leszűrtük, vízzel öblítettük át, majd éterrel mostuk, így 73 mg cím szerinti terméket kaptunk. Elemanalízis a C16H19O5N5S2 (M-425,49) képlet alapján: Számított: C % - 45,17, H % - 4,50, N % - 16,46, S % - 15,07; Talált C % - 44,6, H % - 4,4, N % - 16,1, S % - 14,2. UV-spektrum - etanolban max: 225 nm Ei'-465 e-19 800 max: 296 nm E11—396 e-16 800 6. példa 7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-(l-metil-etil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
