203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 B lépés: l,l-(dimetil-etil)-2-klór-3-(metoxi-metiloxirán)-karboxilát előállítása 2,106 g metoxi-acetaldehid, 3,8 cm3 terc-butil-diklór- acetát és 25 cm3 tetrahidrofurán elegyét -20 °C-ra hűtöttük. 15 perc alatt tetrahidrofuránban oldott 29 cm3 kálium-terc-butilátot (0,9 mól M/l) adtunk az oldathoz és az elegy et 1 óra 20 percen keresztül állni hagytuk. Ezután 25 cm3 étert és 25 cm3 vizet adtunk hozzá, és éterrel extraháltuk. A szerves fázist telített nátriumklorid oldattal mostuk, ezután megszárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. A kapott maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, metilén- kloriddal eluáltuk és 1,44 g cím szerinti terméket kaptunk. C lépés: 1.1 -(dimetil-etil)-7- [2-(2-tritil-amino-tiazol/-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-2-hidroxi-3- -(metoxi-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]-oktán-2- -karboxilát előállítása 1,38 g l,l-(dimetil-etil)-2-klór-3-(metoxi-metiloxiránt)- karboxilátot, 2,736 g 4-(merkapto-metil)-3-[2- (2-tritil-aminotiazol-4-il)-2-(metoxi-iminoacetamido)]-2-oxo-1-azetidint (szín, cisz, racém), melyet a 894 795 számú belga szabadalmi leírás szerint állítottunk elő és 12 cm3 dimetil-formamidot összekevertünk. 10 perc elteltével 4,58 mg lítium-karbonátot adtunk hozzá és az egész elegyet 2 óra 50 percen keresztül kevertük. A reakcióelegyet 100 cm3 víz és 60 cm3 etil-acetát elegyébe öntöttük. Etil-acetáttal való extrakció után a szerves fázist vízzel mostuk, megszántottuk és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot éterrel vettük fel és 3,058 g cím szerinti terméket kaptunk. Elemanalízis a C38H41O7N5S2 (743,91) képlet alapján: Számított C % - 61,35, H % - 5,56, N % - 9,41, S % - 8,62; Talált C 7c = 61,1, H % = 5,7, N % = 8,9, S % - 8,4. D lépés: 1.1 -(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(metoxi-metil)--1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása 4,44 g difoszfor-tetrajodidot szuszpendáltunk 35 cm3 piridinben, 5 percig kevertük, majd egyben 3,058 g 1,1-dimetil-etil 7-{2-[2-(tritil-aminotiazol)-r-il]-2- (metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-2-hidroxi-3-(metox i-met il) -4-tia-1 -aza-biciklo [4,2,0] oktán-2-karboxilátot adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2 óra 40 percig kevertük. A piridint ledesztilláltuk, és a maradékot 50 cm3 etil-acetáttal vettük fel, leszűrtük és 50 cm3 1 n sósavat adtunk az erősen kevert szűrlethez. A szerves fázist dekantáltuk, vízzel mostuk, megszárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáltuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A megfelelő frakciókat szárazra pároltuk, metanolban átkristályosítottuk, így 7,3 mg cím szerinti terméket kaptunk. Elemanalízis a C38H39O6N5S2 (725,89) képlet alapján: Számított: C % = 62,88, H % = 5,41, N % - 9,65, S % 8,83; Talált: C % - 62,7, H % - 5,4, N % - 9,6, S % = 8,8. E lépés: 7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido) }-8-oxo-3-(metoxi-metil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása 2,46 mg l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-aminotiazol)-4-il]-2- (metoxi-iminoacetamido)-8-oxo-3-(metoxi-metil)-4-tia-1 -aza-biciklo- [4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot 1 cm3 trifluor-ecetsávban oldottunk, majd szobahőmérsékleten 50 percig tartottuk az oldatot. Ezután 12 cm3 izopropil-étert adtunk hozzá, a kapott csapadékot leszűrtük és az így kapott 176 mg nyers trifluor-acetátot etanolban oldottuk. 2 csepp piridint adtunk hozzá, 1 órán keresztül állni hagytuk az oldatot, hogy a kívánt termék kikristályosodjon, így 88 mg cím szerinti terméket kaptunk. Elemanalízis a C15H17O6N5S2 (M-427,46) képlet alapján: Számított: C % - 42,15, H % - 4,01, N % - 16,38, S % - 15,00; Talált: C % - 42,2, H % - 4,0, N % - 16,2, S % - 15,0. 2. példa 7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-(metoxi-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido)}-8-oxo-3-(metoxi-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karboxilát-4-oxidja 660 mg l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-aminotiazol)- 4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido)-8-oxo-3-(metoxi-metil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2, l]okt-2-én-2- karboxilátot és 257 mg metaklór-perbenzoesavat (85 %-os) 9cm3 metilén-kloridban oldottunk, és az oldatot egy órán keresztül kevertük. Ezután vizet adtunk hozzá, és 2 cm3 telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot. Az elegyet metilén-kloriddal extraháltuk, a szerves fázist megszárítottunk és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilén- klorid/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. így a kívánt termék a-izomerjének 515 mg-ját kaptuk. B lépés: 7-{[7-(2-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-iminoacetamido) }-8-oxo-3-(metoxi-metil)-1 -aza-4- tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
