203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 - 7- [2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamid]-3-{[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]tio}-8- -oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav, színizomer;- 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino-acetamido] -8-oxo-3 - {[ 1 -metil-( 1 H)-tetrazol-5 -il] - -tio-metil >-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav, színizomer;- 1 - {7- [(2-amino-tiazol-4-il-(metoxi-imino)-acetamido] -2-karboxi-8-oxo-4-tia-1-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil-piridínium, színizomer; - l-{7-[(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil-(6,7-dihidro)-5H-l-piridínium, színizomer;- 6-{7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo [4,2,0] okt-2-én-3 -il }-metil-tieno-[2,3-c]piridínium, színizomer;- {7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -8-oxo-2-karboxi-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil-trimetil-ammónium, só, színizomer; - {7-[2-2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-iminoacetamido]-8-oxo-4-tia-2-karboxi-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metiI-4-ciklopropil-piridínium, színizomer; - 6-{7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-4-tia—2-karboxi-1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil-7-metiltieno- [2,3 -c] -piridínium, színizomer;- 7-{7-[2-2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-4-tia-2-karboxi-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil-tieno[2,3-b]piridínium, színizomer;- {7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-propenil-oxi)-imino-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil-piridínium, színizomer;- l-{(7-[-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il)-metil-(2-metil-tio)}-piridínium, színizomer. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint a gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóit gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk. Ezeket a készítményeket orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy intramuszkulárisan vagy lokálisan alkalmazhatjuk, például helyileg alkalmazva börön és a nyálkahártyán. Azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében A egy lehasítható észtercsoportot, például propioniloxi-metil-észtert jelent, különösen alkalmasak orális adagolásra. A gyógyászati készítmények folyékonyak vagy szilárdak lehetnek és bármely gyógyászati készítmény formájában kikészíthetek, amely a humán gyógyászatban használatos. Például készíthetünk egyszerű vagy cukorbevonatú tablettákat, kapszulákat, granulátumokat, kúpokat, injektálható készítményeket, kenőcsöket, krémeket, géleket. Ezeket a készítményeket szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott adalékanyagokkal keverjük össze. Ilyen adalékanyagként például talkumot gumi-arábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy vízmentes hordozóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsírszármazékokat, paraffmszármazékokat, glikolokat, különböző nedvesítő, diszpergáló, emulzifikálószereket és tartósítószereket alkalmazhatunk. A készítményeket előnyösen porampulla formájában is készíthetjük, amikor is a port használat előtt steril vízben kell oldani vagy más megfelelő folyadékhordozó-anyagban. Az alkalmazott dózis nagysága a kezelendő fertőzés minőségétől, a beteg állapotától, az alkalmazás módjától és a hatóanyag minőségétől függ. A hatóanyag menynyisége például 0,250 g és 4 g/nap között változhat orális adagolás esetén embernél, amikor hatóanyagként a 23, 27,28,29, 33,34 vagy 53 kiviteli példa szerinti vegyületeket alkalmazzuk, vagy a napi hatóanyag-dózis 0,500 g és 1 g között változhat, amit háromszor kell beadagolnunk intramuszkuláris adagolás esetén. Az (I) általános képletű vegyületek sebészeti eszközök fertőtlenítésére is alkalmazhatók. A (IIIai) képletű vegyületek, melyek képletében R’u, A és Hal jelentése a fentiekben megadott, a (IIIaí) általános képletű vegyületek, melyek képletében R’u, Hal és A jelentése a fentiekben megadott és a (A) általános képletű vegyületek, melyek képletében Rí, A és m jelentése a fentiekben megadott és Ra egy szabad vagy egy mono- vagy divalens védőcsoporttal védett aminocsoportot jelent, valamint az eljárás során előállított (XI) általános képletű vegyületek újak. A (IIa) általános képletű vegyületeket a 894 795. sz. belga szabadalmi leírás írja le és eszerint állíthatók elő. A (HIaí) általános képletű vegyületeket a J.O.C., 44, (25) 4741 (1983) publikáció szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. A pédákban (XIV) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítottunk elő, ahol a szubsztituensek jelentése a következő táblázatban megadott. 1. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(metoxi-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, (szín, cisz, racém) A lépés: metoxi-acetaldehid 100 cm3 metoxi-acetaldehid-dimetilcetált, 100 cm3 vizet és 3,2 cm3 cc sósavat reflux-feltét alatt fonraltunk, majd a kapott terméket többször frakcionált desztillációnak vetettük alá, így 8,7 g cím szerinti terméket kaptunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
