203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilika- 237. példa gélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és Injekciós készítményt állítunk elő az alábbi összemetanol 9:1 arányú elegyével végezve 223,7 g várt tétellel: terméket kapunk. A) A 201. példában előállított vegyület 500 mg ‘H-NMR színkép (CDCb), ppm 5 steril vizes vivőanyag, H5 , tiazol 6,44 amennyi szükséges 5 ml-hez H, CH3O 4,01 B) A 207. és 208. példában H7 és Hé, cefem 5,56 (m) és 4,14 (m) előállított vegyület 500 mg HC=CH delta E 6,93 (d, J-16) steril vizes vivőanyag, 7,91 10 amennyi szükséges 5 ml-hez H, terc-Bu 1,51 (s) C) A 221. példában előállított vegyület 500 mg H, N+-CH3 4,57 (s) steril vizes vivőanyag, amennyi szükséges 5 ml-hez. C lépés: [(6S)-(7S)-(Z)-(E)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridin-4-ium-etenil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása 230 mg B lépésben kapott termék és 1,2 ml 10 % vizet tartalmazó trifluor-ecetsav elegyét közömbös atmoszférában, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 12 ml vízmentes étert csepegtetünk hozzá, és a keverést 1 órán át folytatjuk. A csapadékot szűrjük, éterrel alaposan mossuk, szárítjuk, s így 180 mg védőcsoporttól menetesített terméket kapunk. 170 mg fentebb kapott terméket 1 ml vizes trietilamin-karabonát- oldattal és 1 ml acetonitrillel keverünk, a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet nagynyomású folyadék-kromatográfiával elválasztjuk. A 10 % acetonitrilt tartalmazó vízzel eluált frakciót liofilizáljuk, és szárítjuk, és így 28 mg várt terméket kapunk, op.: 260 °C fölött. ‘H-NMR színkép (D2O+DCI), ppm H5, tiazol szín 7,15 H, OCH3 4,10 H7 és H6, cefem cisz 5,70 (d, J-5) 4,30 (m) HC-CH delta E 7,24 (d, J-16) 7,98 (d, J-16) N+-CH3 4,32 (s) ((6S)-(7S)-7-{2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-[(Z)-metoxi-imino]-acetamido}-3-metil-trifenil-foszfónium )-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l ,1 -dimetil-etil)-észter előállítása 2,5 g 7-{[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)- acetamido]-3-hidroxi-metil>-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter, 50 ml diklór-metán és 2,75 g trifenil-foszfin elegyét -70 °C-ra hűtjük, és ugyanezen a hőmérsékleten 20 perc alatt 0,865 ml trifluor-metán-szulfonsavanhidridet csepegtetünk hozzá, majd a keverést 1 órán át -70 °C- on folytatjuk. Ekkor lassan hozzáadagoljuk nátrium-hidrogén-karbonát és jégvíz oldatát, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 2,7 g várt terméket kapunk, op.: 170 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű racém l-detia-2- tia-cefem-2-karbonsav-származékok, optikailag aktív izomerjeik és sóik előállítására - ahol R jelentése Ra C(0)NH- általános képletű csoport - ahol Ra jelentése fenoxi-metil-csoport, adott esetben a fenilgyűrűn 2 hidroxicsoporttal és a metilrészben dioxo-(l-4 szénatomos alkil)-piperazimil-amidocsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-tio-metil-csoport, amino-tiazolil-metil-csoport, tiadiazolil-metoxi-imino-medl-csoport, amely adott esetben az aminocsoporton formilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy Ra jelentése Rai általános képletű csoport - ahol R’ jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 3-5 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, piridilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal, cianocsoporttal, fenil-szulfenil-csoporttal, karboxi-genilcsoporttal,legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált l^f szénatomos alkil-tio-csoporttal, 2 metoxi-metil-csoporttal szubsztituált tetrahidrodioxo-pirimidinil-metil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy adott esetben legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, Rí jelentése S-R2’ - ahol R2’jelentése adott esetben legfeljebb 3 halogénatommal, cianocsoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoporttal, dihidro-hidroxi-oxo-piranilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidíniumcsoporttal, nitro-fenil-, amino-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazol-aminokarbonilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, tri(l—4 szénatomos alkil)-ammónium-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport, adott esetben nitro-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkil-tiocsoporttal 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 106
