203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 1580 cm-1 r C=C 1534 cm-1 i C=N 1500 cm'1 \_ amid 231. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiadiazolil)-2- -(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-c]piridin-6-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2 -karbonsav-(trilfuor-acetát)-( trifluor-acetát). UV színkép (EtOH) Inflexió 227 nm £1-395 Max. 240 nm £1-443 e=34 400 Max. 267 nm £1—164 e-12 700 Max. 279 nm £1=166 e-12 900 Max. 299 nm £1-215 e=16 700 A 193. példában leírt eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 232. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-metil-tieno[3,2-c]piridin-5-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2 -karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát). UV színkép 1) EtOH Max. 239 nm £1-637 e-52 700 Max. 298 nm £1-225 e-18 600 UV színkép 2) EtOH, 0,1 n HC1 Max. 240 nm £1-611 e-50 500 Max. 290 nm £1-240 e-19 800 233. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino )-acetamido]-3-(4-metil-tieno[3,2-c]piridin-5-ium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-( trifluor-metán-szulfonát). UV színkép 1) EtOH Max. 240 nm £1-665 e-56 200 Max. 299 nm £1=232 e=19 600 UV színkép 2) EtOH, 0,1 n HC1 Max. 240 nm £1-630 e-53 200 Max. 291 nm £1-258 e-21 100 A 198. példában leírt eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket. 234. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiadiazolil)-2--(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-metil-tieno[3,2-c]piridin-5-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il]-metil-4-metil-tieno[3,2-c]pirid(nium-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyidet) op.: 200 °C fölött. UV színkép 1) EtOH Max. 212 nm e-33 600 Max. 240 nm e-50 400 Inflexió 271 nm Max. 292 nm e-18 400 UV színkép 2) EtOH + 0,1 n HC1 Max. 240 nm e-48 000 Inflexió 273 nm Max. 286 nm e-20 500 235. példa [(6S)-(7S)-(Z))-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-fluor-2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[3,2-b]piridin-4-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid-( trifluor-acetát) UV színkép 1) EtOH Inflexió 228 nm £1-432 Max. 236 nm £1-478 e-39 000 Max. 295 nm £1-245 e-20 000 Inflexió 315 nm £1-160 UV színkép 2) EtOH + 0,1 n HC1 Inflexió 226 nm £1-366 Max. 238 nm £1-453 e-37 000 Inflexió 260 nm £1-221 Max. 292 nm £1-273 e-22 300 Inflexió 314 nm £1-174. 236. példa [(6S)-(7S)-(Z)-(E)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridin-4-ium-etenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-etenil]-l-metil-piridínium-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyidet) előállítása A lépés: [(6S)-(7S)-(Z)-(E)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-piridil-etenil)-8- -oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-én-2-karbonsav - -(1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása 650 mg 7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-(metil-trifluor-foszfónium)-8- -oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter (előállítását lásd alább), 16 ml diklór-metán és 5,5 ml telített kálium-karbonát-oldat keverékét néhány percig keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 107 mg 4-piridin-karboxaldehid és 1 ml diklór-metán elegyét, és utána 2 órán át erélyesen keverjük, majd 100 ml jégvízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 660 mg várt terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást diklór-metán és etil- acetát 1:1 arányú elegyével végezzük, és összegyűjtjük a 0,3 Rf értékű frakciókat. B lépés: [(6S)-(7S)-(Z)-(E)]-4-{7-[2-(2-Tritil-amino-4- -tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1 -metil-piridin-4-ium-etenil)}-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l ,1-dimetil-etil)-észter-jodid előállítása 430 mg előző lépésben kapott termék és 14 ml acetonitril elegyéhez 3,5 ml metil-jodidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 105
