203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 B lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2- -fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3- (tieno[3,2-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter (trifluormetán-szulfonát) előállítása 150 mg előző A lépésben kapott alkoholszármazék, 2 ml diklór- metán és 111 mg tienopiridin elegyét közömbös atmoszférában -70 °C-ra hűtjük, és körülbelül 10 perc alatt 1,5 ml 5 %-os diklór- metános trifluormetán-szulfonsav-anhidrid-oldatot adagolunk hozzá, utána 10 percig -70 ‘C-on, majd további 10 percig -70 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 50 mg várt terméket kapunk. C lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridin-7- -ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 50 mg előző B lépésben kapott termék és 0,300 ml 10 % vizet tartalmazó trifluor-ecetsav elegyét közömbös atmoszférában 20 °C- on 90 percig keverjük, majd lassan, keverés közben 3 ml étert adunk hozzá, további 10 percig 20 °C-on keverjük, majd a csapadékot szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk. így 27 mg hozammal kapjuk a várt terméket. UV színkép (etanol) Max. 241 nm £1-445 e-34 700 Max. 294 nm £1-256 e-20 000 IR színkép 1778 cm-1 1672 cm-1 1638 cím1 1577 cm-1 béta-laktám egyéb karbonilok tartomány: C-C C-N amid NH2 1560 cm-1 1541 cm1 J IR színkép 1762 cm'1 béta-laktám 1665 cm1 egyéb karbonilok 217. példa [(6S)-(7 S)-(Z)]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-hidroxi-amino-karbonil-piridin-1 -ium-metil)-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid Op.: 210 °C 218. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino )-acetamido]-3-[2-amino-2-( etil-amino-karbonil)-piridin-l-ium-metil]-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid ER színkép 1762 cm1 béta-laktám 1665 cm"1 egyéb karbonilok 5 219. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi•imino)-acetamido]-3-[4-(2-amino-2-oxo-etil)-piridin-l-ium-metil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-klorid 10 op. 200 °C, [a]i>—58°±2,5” (c-0,6, dimetil- szulfoxid). IR színkép 1765 cm"1 béta-laktám 1670 cm"1 egyéb C-O 15 1640 cm1. 220. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[4-(amino-tio-karbonil)- 20 -piridin-1-ium-metil]-8-oxo-l-aza-4-tia--biciklo(4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid op. 210 °C. IR színkép 1767 cm1 béta-laktám 25 1669 cm'1 egyéb C-0 1637 cm-1 ) C-C 1576 cm-1 ( C-S 1559 cm-1 ( NH2 1530 cm1 J amid 30 A 193. példában leírt eljárás alkalmazásával kapjuk a következő vegyü letet: 221. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol- 35 -3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3--(tieno(2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyidet) előállítása IR színkép 40 1761 cnv1 béta-laktám egyéb C-O C-C C-N amid NH2 Kiindulóanyagként az amino-tiadiazolil-származék amincsoportján tritil-védőcsoportot hordozó vegyületet alkalmazva hangyasavas kezeléssel kapjuk a követ- 50 kező terméket: 222. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Formil-amino-l,2,4- -tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3- 55 -(tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4--tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyidet) ŰV színkép Max. 239 nm £1-795 e-58 700 60 Max. 293 nm £1-258 e-19 000 1660 cm1 1610 cm’1 1574 cm1 1527 cm-1 45 103
