203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 215. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-metil-tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyidet) előállítása 1) A kvatemer só kialakítása 0,411 g [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(jód-metil)-7-[2-(2-(tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)észter, 4 ml acetonitril és 0,15 g 4- metil-tieno[2,3-b]piridin elegyét közömbös atmoszférában 50 °C-on 2 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz diklór-metánt és 0,1 n vizes sósavoldatot adunk, és keverés után dekantáljuk, diklór- metánnal extraháljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a 0,55 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezzük, és így 0,26 g várt terméket kapunk. IR színkép (kloroform) cm'1 =C-NH 3403 C-C f 1598-OO béta-laktám 1786 C-N 1375 egyéb C-0 1705 aromás | 1525 1674 amid-II l 1493 2) A tritil- és terc-butil-csoport előállítása 0,242 g előző 1) pontban kapott termék és 2,5 ml, 10 % vizet tartalmazó trifluor-ecetsav elegyét közömbös atmoszférában 20 °C- on 1 órán át keverjük, majd lassan, keverés közben 25 ml étert folyatunk hozzá, a csapadékot szüljük, mossuk és szárítjuk. így 0,156 g hozammal kapjuk a várt terméket, amelyet a következő lépésben ebben a formában használunk fel. 3) A belső só kialakítása 0,156 g előző 2) pontban kapott termék, 1 ml 1 mólos vizes trietil-amin-karbonát és 1 ml acetonitril elegyét közömbös atmoszférában teljes oldódásáig keverjük, majd az oldatot 2,5 cm méretű, RP 18 szilikagéllel töltött „Inox” oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 20 ml/perc áramlási sebességgel, gradiens módszerrel végezzük olyan desztillált vizes oldatokkal, amlyek 5 %-tól 20 %-ig terjedő koncentrációban acetonitrilt tartalmaznak. A megfelelő frakciók liofilizálásával 0,038 g hozammal kapjuk a várt belső sót, op.: körülbelül 200 °C (bomlás közben). IR színkép (Nujol) cm-1 Abszorpciós tartomány OH/NH C-0 béta-laktám 1766 egyéb C-0 1660 UV színkép (etanol) Max. 237 nm e-35 500 Max. 292 nm e-17 700 Inflexió 299 nm UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 240 nm e-32 400 Max. 290 nm £-18 200 A fenti 1) pontban kiindulóanyagként alkalmazott 4-metil- tieno[2,3-b]piridin a kövekezőképpen állítható elő. 25 g 85 % 2-nitro-tiofént és 15 % 3-nitro-tiofént tartalmazó elegy és 375 ml 37 %-os vizes sósavoldat elegyéhez 30 °C hőmérsékleten körülbelül 1 óra alatt 50 g szemcsés ónt adagolunk kis részletekben. Az elegyet keverés közben 30 °C-on tartjuk mindaddig, amíg a fém teljesen fel nem oldódik (körülbelül 4 óra); ezután 50 ml etanolt, 22 g vízmentes vas(HI)-kloridot és 0,5 g vízmentes cink-kloridot adunk hozzá, majd 60 °C hőmérsékleten körülbelül 1 óra alatt beadagoljuk 30 ml metil- vinil-keton és 60 ml etanol oldatát, és utána az elegyet 2 órán át 80 °C-on és 16 órán át 20 °C-on keverjük. Ekkor a reakcióelegyet jégre öntjük, és szén-tetrakloridot és tömény ammóniát adunk hozzá, amíg a pH 9-re beáll. Hyflo szupercel szűrőanyagon átszűrjük, dekantáljuk, és a vizes fázist széntetrakloriddal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 9,8 g maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk, és az eluálást gradiens módszerrel végezzük: tiszta diklór-metánnal indulunk, és az etil- acetát koncentrációját a diklór-metánban gradiens módon növeljük, majd a kromatografálást tiszta etil-acetáttal fejezzük be. így 7,55 g hozammal jutunk a várt termékhez. 216. példa [ (6S)-(7S)-(Z)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(fluor■metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2- -én-2-karbonsav-( trifluor-acetát)-( trifluor-metán■szulfonát) előállítása A lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-fluor-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2- -én-2-karbonsav-( 1,l-dimetil-etil)-észter előállítása 450 mg szm-2-(2-trifluor-metil-amino-4-tiazolil)-2- (fluor- metoxi)-imino-ecetsav, 6 ml aceton, 13 pl trietil- amin és 168 mg tozil-klorid elegyét közömbös atmoszférában 20 °C- on 45 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk [(6S)-(7S)]-7- amino-3-(hidroximetil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbon sav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 1 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat, 1 ml víz és 1 ml aceton elegyét, és az így kapott elegyet 20 °C-on 30 percig keverjük. Ezután az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk, majd keverés után dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivontától telített vizes konyhasóoldattal mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 854 mg maradékot szilikagélen nitrogénnyomás alatt kromatografáljuk, és az eluálást diklór- metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyével végezzük. így 451 mg hozammal kapjuk a várt terméket, amelyet ebben az alakban használunk fel a következő lépésben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 102
