203355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-én-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 355 B 2 Az 1. példában leírtak szerint eljárva 2-(4-terc-butil-tio-3,3-dimetil-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitro-benzil-észterből és 2-metil-2-tienil-propionsav-kloridból kiindulva, a C, Di és D2 lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületeket, színtelen, nem-kristályos anyag foimájában. IR-spektnim (CH2C12): 2930, 1800, 1720, 1605, 1530, 1350, 1080 cm1. E lépés: 3-[l -Metil-1 -(2-tienil)-etil]-7-oxo-4-oxa-l - -aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (KlOe képletét vegyület) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitro-benzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyag formájában. UV-spektrum (H20): ?w-270 nm (£-6500). 11. Példa 2- (2-Acetoxi-l ,1 -dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l -aza-biciklo[32,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észterének előállítása (Kll képletéi vegyület) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitro-benzil-észterből és ß-acetoxi-pivalinsav-kloridböl kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületeket a C, Di és D2 lépéseken keresztül, enyhén sárgás, nem-kristályos szilárd anyag formájában. IR-spektrum (CH2C12): 2950, 2850, 1810, 1740, 1720, 1590, 1550, 1340, 1080 cm1. E lépés: 2-(2-Acetoxi-l,1 -dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátri umsója (KIle képletéi vegyület) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitro-benzil-észterből kiindulva, az E lépésen keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületet 70 %-os kitermeléssel, nem-kristályos fehér szilárd anyag (liofilizátum) formájában. UV-spektrum (H20): X^-270 nm (e-6300). NMR-spektrum (D20): 8-1,25 (s, 3H), 1,26 (s, 3 H), 2,06 (s, 3H), 3,40 (dd, J-l Hz, J-17 Hz, 2H, 3,72 (dd, J-3 Hz, J-17 Hz, 2H), 4,23 (AB, J-17 Hz, 2H), 5,80 (dd, J-l Hz, J-3 Hz, 1H). 12. Példa 3- terc-Butil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[32,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észterének előállítása (K12 képletét vegyület) A2 lépés: 4-Metil-tio-3-[l-(p-nitrobenzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-azetidin-2-on (K12ai képletéi vegyület) 4,48 g (11,1 mmól) 4-( 1 -hidroxi-etil-szulfonil)-3-[l - -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-azetidin-2-ont feloldunk 11 ml acetonitril és 11 ml víz elegyében, 0 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 1,17 g (16,7 mmól) metil-merkaptán-nátrium-sót, és 20 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, hozzáadunk 25 ml vizet, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3*25- 25 ml metilén- kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium- szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor is 3,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk enyhén sárgás színű, nem-kristályos anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13): 8-1,45 (d, J-7 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,3 (dd, J-7 Hz, J-2 Hz), 4,70 (d, J-2 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,45 (széles s, 1H), 7,50 (d, J—8,5 Hz, 2H), 8,20 (d, J-8,5 Hz, 2H). B lépés: 2-{4-Metil-tio-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-kar-bonil-oxi)-etil]-2-oxo-azetidinil}-ecetsav-p-nitro-benzil-észter (K12b képletéi vegyület) 680 mg (2 mmól) 4-metil-tio-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-azetidin-2-ont elkeverünk 602 mg (2,2 mmól) bróm-ecetsav-p-nitrobenzil-észterrel 2 ml vízmentes tetrahidrofurán és 2 ml vízmentes DMF elegyében, majd -70 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 2,2 ml 1 mólos, lítium-bisz(trimetil-szilil-amid)-oldatot 5 perc leforgása alatt. A reakciókeveréket ezután 30 percen át -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 30 ml ecetsav-etil-észterrel és 70 ml toluollal hígítjuk, kétszer hígított nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldatot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (65 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-éter 4:1), amikor is 520 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában. IR-spektrum (CH2C12): 2920, 2850, 1765, 1750, 1605, 1520, 1355, 1345 cm1. C lépés: 4,4-Dimetil-2-{4-Metil-tio-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-oxo-azetidinil}-3- -oxo-pentánsav-p-nitrobenzil-észter (K12c képletéi vegyület) 275 mg (0,515 mmól) 2-{4-metil-tio-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-oxo-azetidinil>-ecetsav-p-nitro-benzil-észtert elkeverünk 67 pl (0,55 mmól) pivalinsav-kloriddal 6,7 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd -70 'C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 1,1 ml 1 mólos lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot 5 perc leforgása alatt, majd a reakciókeveréket még 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 40 ml toluolt adunk hozzá, és 30 ml 2 n sósavval, majd 2*40-40 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (10 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 9:1), amikor is 268 mg fehér nem-kristályos anyagot nyerünk. IR-spektrum (CH2C12): 2930, 1850, 1775,-1760, 1720,1610,1535,1350 cm1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
