203355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-én-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 355 B 2 D\ lépés: 2-{4-Klór-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-oxo-azetidinil}-4,4-dimetil-3- -oxo-pentánsav-p-nitro-benzil-észter (KI2d] képlett! vegyület) 244 mg (0,395 mmól) 4,4-dimetil-2-{4-metil-tio-3- -[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-oxo-azetidinil}-3-oxopentánsav-p-nitrobenzil-észtert feloldunk 16 ml metilén-kloridban, és hozzáadunk 660 pl klórtartalmú szén-tetraklorid-oldatot (850 mg/10 ml) -60 °C hőmérsékleten. Az enyhén sárga színű oldatot 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor is 236 mg színtelen nemkristályos szilárd anyagot nyerünk. IR-spektrum (CH2C12: 2930, 2850, 1795, 1765, 1725, 1620, 1530, 1355 cm'1. Di lépés: 3-terc-Butil-6-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2, 0]hept-2-én-karbonsav-p-nitro-benzil-észter (K12dj képletü vegyület) 214 mg 2-{4-Klór-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karboniloxi)-etil]-2-oxo-azetidinil}-4,4-dimetil-3-oxo-pentáns av-p-nitro-benzil-észtert feloldunk 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és keverés közben -30 'C hőmérsékleten hozzáadunk 476 pl 0,75 mólos terc-butanolos kálium-terc-butilát-oldatot, és a kapott reakciókeveréket még 30 percen át -30 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 40 ml ecetsav-etil-észterrel hígítjuk, majd 40 ml hígított, majd ezt követően 40 ml telített nátrium-klorid- oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 198 mg terméket nyerünk, amelyet kromatografálunk (6 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter), amikor is 183 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen nem-kristályos szilárd anyag formájában. IR-spektrum (CH2C12): 3030, 2950, 1805, 1755, 1720, 1610, 1580, 1530, 1350, 1320, 1090 cm'1. E lépés: Két észter-védőcsoport egyidejű eltávolítása: 3-terc-Butil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-4-oxa-I-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (K12e képletű vegyület) 84 mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátorból 4,6 mg nátrium-hidrogén-karbonátból 1 ml ecetsav - etil-észterből és 0,7 ml vízből álló előhidrogénezett keverékhez injekciós tű segítségével 28 mg (0,05 mmól 1 ml ecetsav-etil-észterben oldott 3-tercbutil-6-[l-(p-nitro-benzil-karbonil-oxi)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert adagolunk 0 °C hőmérsékleten, és a keveréket ezen a hőmérsékleten 40 percen át hidrogénezzük, amikor is a hidrogénfelvétel 8 ml (az elméleti kb. 8,8 ml). A keveréket ezután 0 *C hőmérsékleten szűrjük, a vizes fázist még kétszer 2-2 ml előhűtött ecetsav- etil-észterrel mossuk, nagyvákuumban liofilizáljuk, amikor is 11 mg fehér, nem-kristályos szilárd anyagot nyerünk. UV-spektrum H20: Xmo-275 nm (e-5500). 13. Példa 3-terc-butil-6-hidroxi-metil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (K13 képletű vegyület) A 12. példában leírtak szerint eljárva, 4-(2-hidroxietil-szulfonil)-3-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-metil) -azetidin-2-onból kiindulva, az A2, B, C, Di, D2 és E lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületet (nátriumsó) nem-kristályos fehér szilárd anyag formájában. UV-spektrum (H20): A.mM-275 nm (e-5500). A fentiek szerint eljárva nyerjük a cím szerinti vegyület káliumsóját is. 14. Példa 3-terc-Butil-6-etilidén-4-oxa-7-oxo-l-aza-bicikio [3,2,0]hept-2-én-karbonsav nátriumsója és p-nitrobenzil-észterének eló'állítása (K14 képletű vegyület) A 12. példában leírtak szerint eljárva, 4-terc-butiltio-3-etilidén-azetidin-2-onból kiindulva, a B, C, Di és D2 lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületet (p-nitrobenzil-észter), (3-terc-butil-6-etilidén-4- oxa-7-oxo-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észter). IR-spektrum (CH2C12): 1800, 1720, 1585, 1525, 1345, 1310, 1165 cm1. E lépés: 3 terc-Butil-6-etilidén-4-oxa-7-oxo-l-aza-biciklo[3,2,0Jhept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (K14e képletű vegyület) A 12. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitrobenzil-észterből kiindulva, a szénhordozós palládium katalizátor helyett ólom-karbonát hordozós palládium katalizátort alkalmazva nyerjük a cím szerinti vegyületet 4 óra reakcióidő után, fehér liofilizátum formájában. UV-spektrum (H20): Xmax=272 nm (e-5100). 75. Példa 3-[(l,l-Dimetil-2-hidroxi)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav Na-sója (K15 képletű vegyület Na-sója) A) 2-(4-Klór-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-5-pnitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-3-oxapenténsav-p-nitrobenzil-észter 253 mg (1,0 ekvivalens, 0,4 mmól) 2-(4-butil-tio)-2-oxo-1 -azetidinil)-4,4-dimetil-5 -p-nitro-benzil-oxikarbonil-oxi-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észtert száraz nitrogénáramban 10 ml metilén-kloridban feloldunk, -78 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten addig adagolunk hozzá klórt (0,05 mól CCU, kb. 0,92 ml, 1,2 ekv., 0,48 mmól), amíg vékonyréteg- kromatográfiával kiindulási anyag már nem mutatható ki. Ekkor az oldószert a lehető legalacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk, kétszer kevés kloroformmal szárazra pároljuk és a kapott anyagot több órán át nagy vákuumban szárítjuk. Ily módon 213 mg (92 %) sárga gyantát nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 i 60 14
