203355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-én-karbonsav-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 355 B 2 R csoport átalakítása 5-Azido-2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4- -dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro-benzd-észter (K8d képletű vegyidet) 236 mg (0,5 mmól) 2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-5-klór-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro-be nzil-észtert elkeverünk 200 mg (1,04 mmól) Triton B-aziddal 0,3 ml dimetil-formamidban, és a keverést szobahőmérsékleten 20 órán át folytatjuk, ezután hozzáadunk toluolt, és kétszer vízzel mossuk a keveréket. A vizes fázist kevés toluollal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, amikor is 290 mg színtelen anyagot nyerünk. IR-spektrum (CH2C12): 2930, 2860, 2110, 1775, 1755, 1720, 1610, 1530, 1350, 1180, 1120, 850 cm'1. Di lépés: 5-Azido-2-(4-klór-2-oxo-l-azetidinil)-4,4- -dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzd-észter (K8d\ képletű vegyidet) 110 mg 5-azido-2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észtert feloldunk 9 ml metilén-kloriddal, -60 °C hőmérsékleten hozzáadunk 286 pl klórtartalmú szén-tetraklorid-oldatot (1,14 g/10ml), és a kapott keveréket 2 órán át -60 'C hőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, amikor is 119 mg sárga színű olajos anyagot nyerünk. IR-spektrum (CH2C12): 2930, 2860, 2105, 1780, 1755, 1720, 1610, 1530, 1350, 1190 cm1. Dl lépés: 3-(2-Azido-l,l-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa■1 -aza-biciklo[3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észter (K8di képletű vegyidet) 107 mg (0,23 mmól) 5-azido-2-(4-klór-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro-benzil-észtert feloldunk 4,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 313 pl 0,75 mólos terc-butanolos kálium-terc-butilát- oldatot, és a kapott keveréket 30 percen át -30 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez ezután 20 ml ecetsavetil-észtert adunk, és 10 ml vízzel, majd 10 ml konyhasóoldattal mossuk. A vizes fázisokat 10 ml ecetsavetil-észterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Ily módon 105 mg sárga színű anyagot nyerünk, amelyet metilén-klorid/diizopropiléter elegyből átkristályosítunk. Kitermelés: 61 mg Op.: 81-82 “C. IR-spektrum (CH2C12): 2950, 2860, 2110, 1810, 1720, 1590, 1530, 1370, 1320, 1085, 1020 cm1. E lépés: 3-(2-Amino-l,l-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav (K8e képletű vegyidet) 60 mg, 10 %-os szénhordozós palládiumból, 1 ml ecetsav-etil-észterből és 0,7 ml vízből álló, előhidrogénezett keverékhez 0 °C hőmérsékleten injekciós tűn keresztül 21 mg (0,054 mmól), 1 ml ecetsav-etil-észteiben oldott 3-(2-azido-l,l-dimeti!-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-0 biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzilésztert adagolunk. 20 perc reakcióidő után a hidrogénfelvétel 5,7 ml (az elméleti mennyiség 4,9 ml). A reakciókeveréket ezután 0 °C hőmérsékleten szűrjük, a vizes fázist kétszer 2-2 ml előhűtött ecetsav-etil-észterrel mossuk. A vizes fázis 8,96 mg cím szerinti vegyületet tartalmaz. UV-spektmm (H20): Xm„-271 nm (e-5000). 9. Példa 3-{1,1 -Dimetil-2 -[(1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il )•tio]-etil}-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2- -én-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észterének előállítása (K9 képletű vegyidet) R? csoport átalakítása 2- (4-terc-Butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-5- -[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észter (K9a képletű vegyidet) 118 mg (0,25 mmól) 2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-5-klór-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro -benzil-észtert elkeverünk 82 mg (0,59 mmól) 1-metil-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol-nátrium-sóval 0,2 ml dimetil-formamidban, és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 6 g szilikagélen kromatografáljuk (toluol/ecetsav-etil-észter 19:1), amikor is 60 mg tiszta cím szerint vegyületet nyerünk nem-kristályos anyag formájában. Di és Di lépés: 3-{l,1 -Dimetil-2-[(l-metil-1,2,3,4- -tetrazol-5-il)-tio]-etil}-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo [3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észter (K9d\ képletű vegyidet) Az 1. példában leírtak szerint eljárva 2-(4-terc-butiltio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-5-[(l-metil-l,2,3,4 -tetrazol-5-il)-tio]-3-oxo-pentánsav-p-nitro-benzil-észterből kiindulva a Di és D2 lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületet, amelyet kromatografálással tisztítunk (szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 3:1). IR-spektrum (CH2C12): 2930, 2860, 1810, 1720, 1590, 1720, 1590, 1525, 1350, 1320, 1175, 1120, 1030, 1015 cm1. E lépés: 3-{l,l-Dimetil-2-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-etil}-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav Na-sója (K9e képletű vegyidet) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de a megfelelő p-nitro-benzil-észterből kiindulva az E lépésen keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyag (liofilizálás után) formájában. UV-spektrum (H2O): erős végabszorpció, jelek 270 nm-nél (e-4000). 10. Példa 3- [l -Metil-1 -(2-tienil)-etil]-7-oxo-4-oxa-l -aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzd-észterének előállítása (K10 képletű vegyidet) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
