203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 3. a példa 4-(terc-Butil-amino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-{ 1 ]benzotieno[32-f] [12.4] triazolo[4,3-a][ 1,4]diazepin Az 1. példa f) pontja szerint nyert karbonsav 2,9 grammjához (7 mmól) 40 ml vízmentes diklór-metánban 1,3 ml (18 mmól) tionil- kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük. A szuszpenziót bepároljuk, a bepárlási maradékhoz 25 ml (240 mmól) terc-butil-amint adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. Végül a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, és vízzel extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után nyert maradékot Kieselgel tölteten kromatografáljuk (futtatóelegy: diklór-metán/metanol-95:5), és végül etanol/éter elegy bői átkristályosítva 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 273 ‘C 4. példa 3-(Morfolino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-2d,4,5- - tetrahidro-8H-[ 1 ]benzotieno[3 2-f}[ 12,4] triazolo [4,3-a][l ,4]diazepin 8-Karbetoxi-5-(2-klór-fenil)-ó,7,8,9-tetrahidro-lH, 3H-[l]benzotieno[2,3-e]diazepin-2-tiont hidrazin-hidráttal, majd ortohangyasav-trietil-észterrel reagáltatva nyerjük a megfelelő gyűrűzárt észtert (a képletben Rí hidrogénatomot jelent), majd ebből elszappanosítással a karbonsavat, és ebből a cím szerinti vegyületeL Olvadáspontja: 254-256 °C 5. példa 11 -Bróm-3-( morfolino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-f] [12.4] triazolo[4,3-a] [1,4Jdiazepin A 4. példa cím szerinti vegyületéből 6,1 grammot (0,013 mól) 50 ml kloroformban oldunk, illetve szuszpendálunk, és az elegyhez 2,5 ml piridint adunk. A reakcióelegybe becsepegtetjük 0,9 ml brómnak 10 ml kloroformmal készült oldatát, és a reakcióelegyet egy éjjen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd szilícium-dioxid-tölteten kromatografáljuk. Az eluátum bepárlási maradékából nyerjük a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 253 °C 6. példa ll-Metoxi-3-(morfolino-karboml)-6-(2-klór-fenil)■2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-f] [12.4] triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin Az 5. példa cím szerinti vegyületéből 2,4 grammot és 2,5 g kálium-hidroxidot oldunk 250 ml metanolban, majd az oldatot visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk. A metanolt lehajtjuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal fevesszük és az oldatot vízzel extraháljuk. Az oldatot megszárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot éterrel eldörzsölve 1,4-1,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk. 7. példa 3-(Morfolino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[42]tieno[32-f] [12,4] triazolo [4,3-a] [1,4Jdiazepin A 2. példában leírt módszerrel 15 g (0,038 mól) 3-karboxi-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepinből és 3,5 g morfolinból diciklohexil-karbodiimiddel nyerjük az amidot. így 15-16 g port nyerünk, aminek az olvadáspontja 150 *C. A port etanolból átkristályosítva 167-168 *C olvadáspontú vegyületet kapunk, ami 1-2 % kristályalkoholt tartalmaz. 'H-NMR spektruma (deuterokloroformban): 8 7,22- 759 (m, 4H, aril-H); 4,94 (s, széles, 2H, -CH2-7-es gyűrű); 2,06-4,00 (m, 13H, ciklopentenil-H, morfolin- H); 2,67 (s, 3H, CH3-triazol-gyűhI). A kiindulási vegyületként használt karbonsavat a következőképp állítjuk elő: a) 41,6 g (0,27 mól) Ciklopentanon-3-karbonsavetil-észtert (H. Stetzer és H. Kuhlmann, Liebigs Ann. Chem. 1979, 944; forráspontja: 70-74 *C), 47,8 g oklór-ciano-acetofenont és 9 g ként 120 ml dimetil-formamidban oldunk, illetve szuszpendálunk, majd az elegyhez hozzáadjuk 26,5 ml trietil-aminnak 120 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 30-60 'C-on 30-45 percig tartjuk, majd az 1. példa b) pontjával analóg módon feldolgozzuk. A kromatografálás után sárga kristályokként 29-30 g 2-amino-3-(2-klór-benzoil)-5-(etoxi-karbonil)-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b] tiofént nyerünk. Olvadáspontja: 121-122 °C b) Brómacetilezés, ammóniával való reakció, és szilícium-dioxid jelenlétében toluolban végzett gyűrűzárási reakció után az 1. példa c) pontjával analóg módon nyerjük színtelen kristályokként a 7-karbetoxi-5- (2-klór-fenil)-7,8-dihidro-3H,6H-ciklopenta[4,5]tieno [2,3-e]diazepin-2-ont. Olvadáspontja: 158-160 °C A nyert diazepinon-származékot az 1. példa d) pontjával analóg módon tovább reagáltatva nyerjük a triazolo-származék észterét (olvadáspontja: 175-176 °C), és ebből elszappanosítással a megfelelő karbonsavat. Az izomerek szétválasztása: A 7. példa cím szerinti racém vegyületét (olvadáspontja: 167-168 °C) királis L-poliamid-Kieselgéllel töltött HPLC-oszlopon enantiomeqeire választjuk szét (futtatószer: dioxán/n- hexán-7:3). A kapott (-)-enantiomer fajlagos foigatóképessége: [a]??—265° (c-8,85, dioxán) A kapott (+)-enantiomer fajlagos forgatóképessége: [a]#—f-26,4° (c-11,4, dioxán) 7.a példa 3-(n-Hexadecil-amino-karbonil)-5-(2~klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno [3 2f] [12,4]triazolo[4,3-a][ 1,4Jdiazepin 6 g (15 mmól) a 7. példa szerint előállított karbonsavat 45 g (18 mmól) hexadecil-aminnal, 4,4 g diciklohexil-karbodiimiddel és 2,4 g hidroxi-benztriazollal a 2. példában leírt módszer szerint reagáltatva, világossárga olajként 7 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 75%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
