203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): 8 7,26-7,53 (4H, m, aril-H); 5,86 1H, t, J-7 Hz, ^ NH); 4,86 (2H, s, széles, -CH2-7-es gyűrű); 2,71 (3H, s, CH3- C-N-); 1,39-3,43 (7H, m, ciklopentenil-H, ^ N-CH2-); ' 1,26 (28H, s, hexadekanil); 0,88 (3H, t, J-6 Hz, 3H, CH3- hexadekanil). 7.b példa 3-(Dioktil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10- -metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[42]tieno [3 2-f][ 12,4]triazolo[4,3-a][1,4Jdiazepin 2 g (5 mmól) a 7. példa szerint előállított karbonsavat 1,5 g (6 mmól) dioktil-aminnal, a fenti módszer szerint reagáltatva viszkózus olajként 2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 65%). ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): 8 7,33-7,55 (m, 4H, aril-H); 4,92 (s, széles, 2H, -CHr7-esgyűrű); 2,74 (s, 3H, CH3C-N-); 1,04-3,81 (m, 33H, ciklopentil-H, oktilamino -CH2-); 0,89 (t, J-6 Hz, - CH3 oktilamino). 7. c példa 3- (Dipropil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10- -metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno [32-ílll 2,4]triazolo[4,3-a][l ,4Jdiazepin A 133. példa cím szerinti vegyületéből 4,8 grammot (10 mmól) 250 ml metanolban oldunk, az oldathoz 1 g 5%-os Pd/C katalizátort adunk, és kis hidrogéntúlnyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel kvantitatív. Az oldatot szűrjük, és az oldószer eltávolítása után fehér habként marad vissza a cím szerinti vegyület. ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): 8 7,22-7,58 (m, 4H, aril-H); 4,94 (s, széles, 2H, -CH2-7-es gyűrű); 2,69 (s, 3H, CH3C-N-); 1,23-3,41 (m, 13H, ciklopentenil-H, ^N-CHj-Ofc-CHj); 0,82 (t, J-7 Hz, 6H, >N-CH2-CH2-CH3). 8. példa 4- (Morfolino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[32-f][l 2,4]triazolo [4,3-a][1,4Jdiazepin 20 g (0,05 mól) 4-Karboxi-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4^]tieno[3,2-f] [l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepint (olvadáspontja: 285-286 *C) 4,6 g morfolinnal a diciklohexil-karbodiimides módszer szerint reagáltatva a megfelelő amidot nyeljük. A reakciőelegy feldolgozása után 13 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 55%). Olvadáspontja: 298-300 *C (diklór-metán/éter elegyből átkristályosítva) A kiindulási vegyületként használt karbonsavat a 7. példával analóg módon állítjuk elő, a kereskedelmi forgalomban levő ciklopentanon-2-karbonsav-etilészerből. 2-Amino-4-karbetoxi-3-(2-klór-benzoil)-5,6- -dihidro-4H-ciklopenta [bjtiofén Olvadáspontja: 122-124 *C Bróm-acetil-vegyület Olvadáspontja: 148-150 *C Amino-acetil-vegyület Olvadáspontja: 198-200 *C Diazepinonvegyület Olvadáspontja: 178-179 *C A triazolo-diazepinszármazék etil-észtere Olvadáspontja: 285-286 *C 9. példa 5-(Morfolino-karbonil)-7-(2-klór-fenil)-12-metil-3,42,6-tetrahidro-2H,9H-ciklohepta[42]tieno [32-fll 12,4]triazplo[42-a][1,4]diazepin A megfelelő karbonsav 0,75 grammjából és 0,18 g morfolinból a 2. példában leírt diciklohexil-karbodiimides módszerrel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 290-291 *C A kiindulási vegyületként használt karbonsavat, a fentiekben leírt módszerrel analóg módon, több lépéses szintézisben állítjuk elő, 3-(etoxi-karbonil)-cikloheptanonból [A. Mondau és G. Humman, Chem. Bér. 105, 1459 (1972)]. Az 5-karbetoxi-ciklohepta-tieno-triazolo-diazepinszármazék olvadáspontja: 187-188 *C 10. példa 4-(Morfolino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metíl-22,42-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[32-fl imidazojl 2-a][l ,4]diazepin A megfelelő karbonsav 5 grammját (0,012 mól) az előbb leírtak szerint 12 g morfolinnal a diciklohexilkarbodiimides módszer szerint reagáltatjuk, és a reakcióelegy feldolgozása után 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 248-250 *C A kiindulási vegyületként használt karbonsavat a következő eljárással állítjuk elő: 25 g (0,06 mól) Diazepin-tionszármazékhoz (olvadáspontja: 197-198 *C; az 1. példa d) pontja szerint előállítva) 300 ml dioxánban, szobahőmérsékleten 10 g propargil-amint adunk, és a rekcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 2-3 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, vízzel kirázzuk, a szerves fázist megszárítjuk, és az oldószer lehajtása után a bepárlási maradékot éterrel eldörzsölve 18,7 g kristályos vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 179-181 *C A fentiek szerint előállított amino-alkin-vegyület 8 grammját (0,018 mól) 35 ml koncentrált kénsavban 100 *C-on negyed óra hosszat keverjük. A reaficióelegyet jégre öntjük, majd pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítjuk, és a keletkezett karbonsavat diklórmetán/metanol-95:5 eleggyel extraháljuk. A szerves fázisból a szokásos feldolgozás után 5-6 g karbonsavat nyerünk. Olvadáspontja: 275-278 *C 10.a példa 3-Karboxi-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H- ciklopenta[4,5]tieno[3 2 -f] imidazoj 12-a] [l,4]diazepin 0,4 g (0,84 mmól) 7-Karbmetoxi-5-(2-klór-fenil)-2- (2-metil-l,3-dioxolán-2-il-metil-amino)-7,8-diMÍro-3H,6H-ciklopenta[4,5]tieno[3^-f][l,4]diazepÍK- 4 ml koncentrált kénsavban 50 *C-on 5 percig melegítftnk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
