203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 tünk, majd a reakcióelegyet egy éjjen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml jeges vizet adunk, a szerves fázist leválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Bepárlási maradékként 30-32 g vöröses olaj marad vissza, amit a diazepin- gyúfűzáráshoz 600-700 ml toluollal felveszünk. Az oldathoz 150 g szilícium-dioxidot adunk, a reakcióelegyet vízválasztóval ellátott visszafolyató hiltó alatt forralva 2 óra hosszat keverjük. Az oldatot dekantáljuk, és a maradékot forró metanollal extraháljuk. A metanolos kivonatot bepároljuk és a bepárlási maradékot etil-acetátból átkristályosítva 23-25 g 7-karbetoxi-5- (2-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-[l]benzotieno[2,3- e]diazepin-2-ont nyerünk. Olvadáspontja: 209-211 °C. d) A c) pont szerint nyert diazepinonból 36,2 grammot (0,97 mólt) 350 ml dietilénglikol-dimetil-éterrel felveszünk, az oldathoz 15 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 30 g foszfor-pentaszulfidot adunk, és a rekcióelegyet 75-80 ”C-on 4-5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük, majd a reakcióelegyhez apránként 350 ml vizet adunk, mire a diazepintion kikristályosodik. A kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, diklór-metánban oldjuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékhoz étert adva sárga kristályokként 30-32 g tiont nyerünk. Olvadáspontja: 197-198 'C. e) A d) pont szerint nyert diazepintionból 14 grammot (0,03 mólt) 170 ml tetrahidrofiiránban oldunk, és az oldathoz 2,7 g hidrazin- hidrátot adunk. A reakcióelegyet fél óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot éterrel kikeverve 13 g kristálykását kapunk, aminek az olvadáspontja 199-200 'C; a kristálykását 100 ml etanollal felvesszük, az oldathoz 50 ml ortoecetsav-trietil-észtert adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot szilícium-dioxid-tölteten kromatografáljuk (futtatószer: diklór- metán/metanol-98:2). A főfrakció bepárlási maradékát etil- acetátból átkristályosítva színtelen kristályokként 11,8 g 4- (etoxi-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H[1] benzotieno[3,2-f] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepint nyerünk. Olvadáspontja: 183-184 *C. f) Az e) pont szerint nyert észter 15 grammját (0,036 mólt) szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük 150 ml 2 N etanolos kálium-hidroxid-oldatban. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és az oldat pH-ját jeges hűtés közben 2 N sósavval 5-6 értékre állítjuk be. Az oldatot diklór-metánnal extrahálva, és az extraktumot feldolgozva kristályokként nyerjük a karbonsavat. Olvadáspontja: 312-315 *C. 2. példa 3-(Morfolino-karbonil)-6-(2-klór-feml)-ll-metil-2J,4J-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-f] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4Jdiazepin 16 g (0,04 mól) 3-Karboxi-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[ l]benzotieno[3,2-f] [ 1,2,4] triazolo[4,3-a][l,4] diazepint és 5,3 g N-hidroxi-benztriazolt 150 ml dimetil- formamidban szuszpendálunk, illetve oldunk, és a rekcióelegyhez 3,4 g (0,04 mól) morfolint adunk. Majd a reakcióelegyhez állandó keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 9,7 g (0,04 mól) diciklohexil-karbodiimidet, és a reakcióelegyet 0-5 °C-on 20-24 óra hosszat keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, és a szűfletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml 0,5 N sósavban oldjuk, és az oldhatatlan részt leszívatjuk. A szűrlet kémhatását közömbösítjük, és a szűfletet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázis bepárlási maradékát etil-acetát/éter elegyből átkristályosítva 15-16 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 253-255 °C. 4-Hidroxi-ciklohexánkarbonsav-etil-észterből (forráspontjáig ion: 142-145 *C) kiindulva nyerjük a kiindulási vegyületként használt karbonsavat, az 1. példában leírt előállítási eljárás szerint, a következő köztitermékeken keresztül: 2-Amino-3-(2-klór-benzoil)-6-(etoxi-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén Olvadáspontja: 167-168 °C Bróm-acetilszármazék Olvadáspontja: 133-135 "C Amino-acetilszármazék Olvadáspontja: 145-146 °C Diazepin-2-onszármazék Olvadáspontja: 223-225 *C -8-Karbetoxi-5-(2-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H--’ -ciklohexa[4,5] tieno[2,3-e]diazepin-2-tion Olvadáspontja: 212-214 °C 3. példa 4-(Morfolino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-U-ciklo-propil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[32- -fj[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin 15 g (0,037 mól) 4-Karboxi-6-(2-klór-fenil)-ll-ciklopropil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-f] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1,4]diazepint dimetil-formamidban 32 g morfolinnal reagáltatva a 2. példában leírt módszerrel analóg módon, világossárga porként nyerünk 13,7 g cím szerinti vegyületet, ami 175 *C-on kezd zsugorodni. A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 9,14 g (0,022 mól) 7-Karbetoxi-5-(2-klóf“fenil)- 6,7,8,9-tetrahidro-1 H,3H-[1 ]benzotieno[2,3-e]diazepin -2-tiont 100 ml dioxánban oldunk vagy szuszpendálunk, és az elegyhez 2,14 g ciklopropánkarbonsav-hidrazidot adva a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot szilícium-dioxid-tölteten oszlopkromatografáljuk (eluálószen diklór-metán/metanol-98:2). így 8,6 g vöröses viszkózus olajat nyerünk, amit minden további tisztítás nélkül 85 ml 2 N etanolos kálium-hidroxid-oldattal savvá szappanosítunk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
