203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 A savhalogenidet, illetve a savanhidridet a szokásos módon nyerjük a szabad savból, például a szabad savnak tionil-halogeniddel vagy a sav alkálifémsójának acetil-kloriddal vagy klór-hangyasav-kloriddal való reakciójával. 5 A reakcióban az amin helyett aminosav-származékot is használhatunk. Az (la) általános képletű észtereket, főleg a metilvagy az etil-észtereket az észtercsoport szelektív redukciójával a megfelelő alkohollá alakíthatjuk át [iii) 10 lépés]. A reakció a redukálószer, így például lítiumalanát vagy nátrium-bór-hidrid (inverz aktiválás) inverz hozzáadása közben, a szokásos reakciókörülmények között megy végbe, így például közömbös szerves oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, 15 a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten. Olyan vegyületeket, amelyek képletében R2 alkilkarbonil-oxi-csoportot jelent a megfelelő (la) általános képletű alkoholoknak (X) általános képletű karbonsav- 20 ból levezethető savszármazékkal való reakciójával állítunk elő. A (X) általános képletben R 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent. Ennél a reakciónál a reakciókörülmények azonosak, mint a savamidok előállításánál. 25 (la) általános képlett! karbonsavakból, tehát amelyek képletében az R2 karboxicsoportot jelent, ismert módszerekkel savazidokat lehet előállítani, amiket közömbös szerves oldószerben, így például dioxánban Curtius átrendeződéssel izocianátokká alakíthatunk át. 30 Ezeket az izocianátokat ismert hidrolízissel primer aminokká lehet átalakítani [i) alatti ß) lépés]. Olyan (la) általános képlett! vegyületeket, amelyek képletében az R2 hidroxicsoportot jelent, alkil-szulfonsav-halogenidekkel, illetve aril-szulfonsav-halogeni- 35 dekkel reagáltatva olyan (la) általános képlett! vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R„ alkil-szulfonil-oxi-, illetve aril-szulfonil-oxicsoportot jelent [iii) alatti utólagos lépés]. A reakció közömbös szerves oldószerben, így például diklór-metánban savhalogeni- 40 dekkel megy végbe, a reakcióelegyhez savmegkötőszert, így például trietil-amint adva. Az így kapott mezilátok mezilcsoportja nukleofil reakciókban könnyen kicserélhető csoport Az (la) általános képlett! mezilátokat (XI) általános képlett! primer vagy szekunder 45 aminokkal vagy imidekkel, például ftálimiddel reagáltathatjuk (iii) alatti ß) lépés]. így olyan (I) általános képlett! vegyületeket nyerünk, amelyek képletében az R2 -NR7Rg általános képlett! csoportot vagy imidocsoportot jelent. A reakció közömbös szerves oldószerek- 50 ben, így például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban megy végbe, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten, előnyösen magasabb hőmérsékleten. Az (I) általános képletű mezilátokat a megfelelő al- 55 kohótokkal vagy merkaptánokkal reagáltatva [iii), alatti 7) lépés], amely reakcióban az alkohol vagy merkaptán oldószerként is szerepel, vagy előnyösen dioxánban vagy dimetil-formamidban az alkoholok vagy merkaptánok alkálifém sóival reagáltatva a megfelelő 60 (I) általános képletű étereket, illetve tioétereket nyerjük, és a reakció hőmérséklete a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között, előnyösen 60 ’C és 80 °C között van. Olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 primer aminocsoportot jelent, az ismert eljárásokkal analóg módon állítunk elő, a megfelelő ftálimid-származék hasításával [iii) alatti ß) lépés utólagos átalakítása]. A kapott primer vagy szekunder aminokat a (X) általános képletű karbonsavakból levezethető savszármazékokkal ismert eljárással reagáltatva olyan (la) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R7 vagy R« alkil-karbonil- csoportot jelent. Olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 (d) képletű heterociklusos csoportot, így például oxazolinil-csoportot jelent [az i) alatti 7) lépés szerint], úgy állítunk elő, hogy például a megfelelő (la) általános képletű karbonsavakat két funkciós csoportú aminokkal, így például amino-alkoholokkal vagy diaminokkal reagáltatjuk acetonitrilben, trifenil-foszfin, széntetraklorid és tercier szerves bázis jelenlétében. Ezzel az eljárással analóg módon állítjuk elő azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 a megfelelő 6-tagú heterociklusos csoportot jelenti. A reakciót 0 *C és a reakcióelegy forráspontja közti, előnyösen 0 'C és a szobahőmérséklet közti hőmérsékleten hajtjuk végre. sr Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek - képletében R2 (e) általános képletű amidin-szerkezehí csoportot jelent, a fent leírtakkal analóg módon állíT tunk elő, a megfelelő karbonsavból és primer aminbdli [i) alatti S) lépés]. & Olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyik képletében R2 cianocsoportot jelent, úgy állítunk elő, hogy a megfelelő primer karbonsavamidot közömbös szerves oldószerben, például diklór-etánban foszforoxi-kloriddal reagáltatjuk úgy, hogy a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk [ii) lépés], vagy a megfelelő bromidot előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk, például trietil-ammónium-cianiddal. Olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált imidazolinilcsoportot jelent, úgy állítunk elő, hogy az ii) lépéssel kapott olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 cianocsoportot jelent, az irflMoetilészter-hidroklorid-köztitennéken keresztül dflffininnal reagáltatjuk (Pinner reakció). Az imido-etil-észterhidroklorid úgy képződik, hogy a nitrilt sósavas etanol feleslegével kezeljük. Az így kapott kristályos nyersterméket etanolban diaminnal, például etiléndiaminnal reagáltatjuk úgy, hogy a reakcióelegyet jéggel hűtjük, majd pedig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. így olyan (la) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R2 imidazolin-2- il-csoportot jelent. Ennek aminocsoportját, ha a nitrogénatomhoz hidrogénatom kapcsolódik, ismert módszerekkel alkilezhetjülGr Olyan (la) általános képletű vegyületeket, áöielyek képletében R2 halogénatomot, például jódatoflfifot je. m 4?;. 5
