203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 lent, úgy állítunk elő, hogy olyan (la) általános képletű vegyiileteket, amelyek képletében Rj toluolszulfonsavcsoportot jelent, a megfelelő halogénezőszerrel, például nátrium-jodiddal reagáltatunk, vízmentes oldószerben, például acetonban [iii) alatti a) lépés]. Olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése (a) általános képletű csoport, a képletben R° a fenti, a tioacetil-csoport kivételével, olyan (I) általános képletű vegyületeket alkilezünk vagy acilezQnk, amelyek képletében R° hidrogénatomot jelent, ez utóbbiakat a tioacetil- vegyületek dezacilezésével állíthatjuk elő [iv) lépés]. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek aszimmetriásan szubsztituált szénatomjuk van, úgy ezeket a vegyületeket ismert módszerekkel optikailag aktív antipódjaikká választhatjuk szét, például optikailag aktív tölteten végzett oszlopkromatográfiás módszerrel. A találmány szerinti vegyületeknek PAF-antagonista hatásuk van. Ismert, hogy a PAF (vérlemezkéket aktiváló faktor) esetében az acetil-gliceril-éter-foszforil-kolin (AGEPC) foszfolipidről van szó, ami ismert potenciális lipidmediátor, és ami az emberi és állati sejtek gyulladás-előtti állapotában válik szabaddá. Az ilyen sejtek között főleg basophil és neutrophil granulocyták, macrophagok (vérből és szövetekből) valamint vérlemezkék vannak, amik részt vesznek a gyulladási reakciókban. Farmakológiai kísérletekben a PAF hörgőszűkítő, vérnyomást csökkentő, a vérlemezkék aggregációját kiváltó, valamint gyulladás-előtti hatást mutat. A PAF- nak ezek a kísérletileg kimutatható hatásai közvetlenül vagy közvetve ennek a mediátomak lehetséges szerepére mutatnak az anaphylaxiában, a tüdőasztma kórélettanában és általában a gyulladásban. PAF-antagonistákra van szükség egyfelől azért, hogy az állatban és az emberben ennek a mediátomak a kórélettani szerepét felderítsük, másfelől azért, hogy olyan kórállapotokat és betagségeket kezelhessünk, amelyekben a PAF-nak szerepe van. PAF-antagonistákkal kezelhetők például a légutak gyulladásos megbetegedései, így az akut és krónikus bmchitis, a tüdőasztma, a vesék gyulladásos megbetegedései, így a glomerulonephritis, az ízületek gyulladásos megbetegedései, így a reumás megbetegedések, az anaphylaxiás állapotok, a nyálkahártyák és a bőr allergiája és gyulladása, például a psoriasis, valamint a sepsis, az endotoxinok vagy az égési sérülések által kiváltott sokkos állapotok. A PAF-antagonistáknak további fontos alkalmazási területe van a gyomor- és bélnyálkahártya sérüléseinél és gyulladásainál, így például a gastritisnél, általában az ulcus pepticumnál, főleg a gyomor- és a nyombélfekélynél. A találmány szerinti hatóanyagok alkalmasak továbbá a következő megbetegedések kezelésére: elzáródásos tüdőmegbetegedések, így például bronchiális hyperreaktivitás, gyulladásos tüdőmegbetegedések, így például krónikus bronchitis; a szív és vérkeringés megbetegedései, így például a polytrauma, az anaphylaxia, az arteriosclerosis, a gyulladásos bélmegbetegedések, az EPH-gestosis (ederma-proteinuria hypertensio), az extracorporalis vérkeringés megbetegedései, az ischaemiás megbetegedések, gyulladásos és immunológiás megbetegedések, immunmodulatio az idegen szövetek átültetésénél, immunmodulatio a leukaemiánál, az áttétek megnövekedése például a bronchiális tumornál, a központi idegrendszer megbetegedései, így például a migrén, az agarophobia, immunfunkció az AIDS-nél, diabetes, juvenilis diabetes, retinopathia diabetica, polytraumás shock, haemorrhagikus shock, ischaemia, sclerosis multiplex; a találmány szerinti vegyületek továbbá sejt- és szervvédő hatásúnak is bizonyultak, például idegvédő hatásúnak, vagy például májvédő hatásúnak a cirrhosis hepatisnál; alkalmasak a vegyületeink továbbá az intravasalis véralvadás; gyógyszerterápia mellékhatásainak, például anaphylaxiás keringési reakcióknak kezelésénél, kontrasztanyagok használatánál vagy tumorterápia esetén fellépő mellékhatásoknak a visszaszorítására; inkompatibilitás (vértranszfúziónál) vagy fulminans májműködés- megszűnés esetében (széntetraklorid-mérgezésnél vagy gyilkosgalóca-mérgezésnél); parazitás megbetegedéseknél, például férgek okozta megbetegedéseknél, a PAF által kiváltott interakciók kezelésére [pl. szöveti hormonokkal (autocoid hormonokkal) vagy más mediátorokkal kialakult kölcsönhatások esetében]. Ismert, hogy egyes benzodiazepin-származékoknak PAF-antagonista hatása van [lásd E. Komecki és társai, Science 226, 1454-1456 (1984)]. Az alább leírt mószer segítségével az Alprazolam DC50 értéke (az 50%-os aggregáció gátláshoz tartozó koncentráció) 14 pM volt, a Triazolam IKjo értéke pedig 9 pM. Ezek, a tranquillativának, illetve hypnotikának bizonyult, és a kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek azonban kifelezett sedativ hatásuk miatt, relatív jó PAF-antagonista hatásuk ellenére a terápiában, mint PAF- antagonisták sok esetben nem alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeknek ezzel szemben nincs sedativ hatásuk, PAF-antagonista hatásuk viszont legalább azonos az ismert benzodiazepin-származékokéval. Egyes (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületek PAF- antagonista hatását a vérlemezke-aggregáció gátlásának alapján in vitro vizsgáltuk. 1. In vitro vizsgálatok: A vérlemezke-aggreagáció gátlása A hatóanyagok PAF-antagonista hatásának meghatározására a PAF által in vitro indukált humán thrombocyta-aggregációt használtuk fel. A vérlemezkékben gazdag plazma (TRP) nyerése céljából lekötetlen vénából olyan műanyag fecskendővel vettünk vért, amelyben 3,8%-os nátrium-citrát-oldat volt. A nátrium-citrátoldat és a vér aránya 1:9 volt. A citrátos vért óvatos átkeverés után 150 g értéken (1200 perc1 fordulatszám) 20 percig centrifugáltuk. A vérlemezkék aggregációjának mérését a Bőm és Cross által kidolgozott eljárás [G.V.R. Bőm és M.J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)] szerint végeztük el, úgy, hogy a TRP- hez állandó keverés közben adtuk az aggregációt kiváltó PAF-ot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
