203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 vázlat szerint reagáltatunk. A (VIII) általános képletben Rí előnyösen hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R’ kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent. A (VIII) általános képletű ketál vagy acetál reagáltatásával, valamint a gyűrűzárási reakcióval analóg eljárást ismertet az 580 099 számú svájci szabadalmi leírás. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí klór- vagy brómatomot jelent, a v) utólagos lépéssel úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí hidrogénatomot jelent, piridinben klórral vagy brómmal reagáltatjuk. A megfelelő alkoxivegyületeket ezután őgy nyerjük például, hogy az előbb említett klór-, illetve brómvegyületet a megfelelő alkoholáttal reagáltatjuk. Ha Rí halogénatomot vagy alkoxicsoportot jelent, úgy előnyös, ha ezt az Rí csoportot csak a teljesen kész (la) általános képletű vegyületen alakítjuk ki, a leírt módszer segítségével. A fenti eljárások olyan (I), illetve (la) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekből való előállítására vonatkoznak, amelyeknél az Rí csoport az alkalmazott reakciókörülmények között változatlan marad, vagy megfelelő védőcsoporttal meg van védve. Ez különösen érvényes, ha R2 hidrogénatomot vagy észtercsoportot jelent. A (II) általános képletű diazepin-tionszármazékokat a következő módon lehet előállítani: Gewald és társai által leírt módszerrel [Chem. Berichte 98,3571 (1965) és 99,94 (1966)] analóg nyerjük, a [C] reakcióvázlat szerint, a (c) általános képletű tienoszármazékokat úgy, hogy a megfelelő (a) általános képletű ciklohexanon-, ciklopentanon- vagy cikloheptanon-származékot kénnel és a megfelelő (b) általános képletű ciano-acetofenon-származékkal reagáltatjuk. Ismert eljárás szerint az így kapott tienoszármazékből brómacetilezéssel, majd ezt követően ammóniával való reakcióval gyűrűt zárt 1,4- diazepinonszármazékot alakítunk ki, amiből végül foszfor- pentaszulfiddal vagy Lawesson(R)-reagenssel való reakcióval a megfelelő (II) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Előnyös, ha R2 hidrogénatomot vagy karbonsav-észter-csoportot, így például karbonsav-metilészter- vagy karbonsavetilészter-csoportot jelent. A [C] reakcióvázlatban szereplő (c) általános képletű vegyületek új köztitermékek az (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületek szintézisénél. Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A szubsztituálatlan, a tieno-diazepinvázra kondenzált ciklopentanon-, ciklohexanon- vagy cikloheptanon-gyűrűt jelent, például karbonilcsoportot tartalmazó 2-amino-3-benzoil- tiofénszármazékból állíthatjuk elő, a fenti módszerek egyikével. Ehhez az is szükséges, hogy a karbociklusos gyűrű karbonilcsoportja védőcsoporttal védve legyen. A [D] reakcióvázlat a ciklohexanon-származék példáján mutatja be a reakció elvét. A [D] reakcióvázlattal analóg módon állíthatjuk elő a megfelelő ciklopentanon-, ciklohexanon- vagy cikloheptanon- származékokat. A szakirodalomból ismertek a megfelelően védett, két funkciós csoportot tartalmazó cikloalkanonok, így például az 1,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-on-származékok, amelyek Gewald módszerével a [D] reakcióvázlatban szereplő (b) általános képletű tiofénszármazékok előállítására szolgálnak. A védőcsoport kialakítása és lehasítása szintén a szakirodalomból ismert eljárásokkal történik. N-acetil-piperidon-4-ből kiindulva állíthatjuk elő azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A kondenzált tetrahidro-piridocsoportot jelent, pl. az (la) általános képletű N- acetil-hetrazepinszármazékokat, Gewald előbb leírt módszerével analóg módon. Az N-acetilcsoport további módosítása ismert módon történik. Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R‘ hidrogénatomot jelent, a megfelelő N- tioacetil-származékok elszappanosításával nyerjük. Ezekből analóg eljárással állíthatjuk elő azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R* egyéb fenti jelentésű csoport. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A, Z„, Rí, R3 jelentése és n értéke a fent megadott, és R2 előnyösen észtercsoportot jelent, értékes kiindulási vegyületek farmakológiailag hatásos vegyületek szintézisénél. Az (la) általános képletű karbonsav-észterek értékes kiindulási vegyületek további funkciós csoportok kialakításánál. Az észterekből kiindulva elszappanosítással, például etanolban kálium-hidroxiddal végzett elszappanosítással nyerhetjük a megfelelő (la) általános képletű karbonsavakat [i) lépés]. (la) általános képletű karbonsavamidokat ismert eljárással állíthatunk elő, így például a megfelelő karbonsavakból vagy karbonsav-származékokból (IX) általános képletű primer vagy szekunder aminnal vagy ammóniával való reakcióval [i) alatti a) lépés]. Előnyös, ha a karbonsavat karbonsavkloriddá vagy savanhidriddé alakítjuk át, vagy ha a karbonsavat karbonil-diimidazol, szulfonil-diimidazol vagy ciklohexilkarbodiimid jelenlétében reagáltatjuk. A szabad savat az aminnal karbodiimid, például ciklohexil- karbodiimid, karbonil-diimidazol vagy szulfonil-diimidazol jelenlétében, közömbös oldószerben, így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy halogénezett szénhidrogénekben reagáltatjuk, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten. Az aminnak a savhalogeniddel vagy a savanhidriddel való reakcióját közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy a megfelelő szénhidrogénben, így toluolban végezzük el, a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten, és adott esetben a reakcióelegyhez savmegkötő szert, így nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, tercier szerves bázist, például piridint vagy trietil-amint adunk. Amennyiben az amin folyékony halmazállapotú, úgy a reakciót az amin feleslegében, mint oldószerben is végrehajthatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
