203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 354 B

2

elegyébe 0 *C-on becsepegtetünk 4,2 ml trietil-amint, majd 3,6 g klór-hangyasav-etil-észtert. A reakcióelegyet 0 *C-on háromnegyed óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegybe becsepegtetjük 1,75 g (27 mmól) nátrium-azidnak 10 ml vízzel készült oldatát. Végül a reakcióelegyet 10 *C-on még két óra hosszat állni hagyjuk, az aceton nagy részét lehajtjuk, a bepárlási maradékhoz vizet adunk, és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megszárítva és vákuumban bepárolva amorf porként 11,8 g karbonsavazidot nyerünk.

Ennek a nyerterméknek 1 grammját 15 ml vízmentes dioxánban, visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk, majd a reakcióelegyhez adunk 50 ml 0,1 N sósavat, és a reakcióelegyet újabb 3 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk és nátrium- hidroxid-oldattal a pH-ját 12-es értékre állítjuk, és ezután 2 óra hosszat állni hagyjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázis bepárlása után bázikus alumínium-oxid-tölteten, diklór-metán/metanol-97:3 futtatőeleggyel kromatografálva amorf anyagként 0,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 180- 185 *C

‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): 8 7,10- 7,68 (4H, m, aril-H); 5,57 és 4,20 (2H, AB-rendszer, Jab-13 Hz, -CH2-7-es gyűrű); 2,67 (3H, s, CH3-triazol-gyúrű); 1,29-3,29 (9H, m, ciklohexángyűrű, -NHj).

34.b példa

4-(Metoxi-karbonil-amino)-6-(2-klór-fenil)-ll--metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[ 1 ]benzotieno[3 2 -f]

[12,4] triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin

A fenti példában nyert izocianát 1,1 grammját (2,7 mmól) 20 ml (0,5 mól) metanollal, 20 ml diklór-metánnal, valamint 0,2 g (1,8 mmól) 1,4-diaza-biciklo(2,2,2)oktánnal szobahőmérséketen 3 napig keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgel-tölteten kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer: diklór-metán/metanol-95:5 elegye). A tiszta frakciókat éterból átkristályosítva 0,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 40%). Olvadáspontja: 166-168 'C

‘H-NMR spektruma (deuterokloroforman): 8 7,3 (4H, m, aril-H); 5,57 és 4,2 (2H, AB-rendszer, Jab-13 Hz, -CH2-7-es gyűrd); 3,6 (5,3 H, CH30-); 2,77 (m, 2H); 1,77-2,22 (m, 5H, ciklohexán-H); 2,66 (3H, s, CH3-triazol).

Tömegspektruma: m/e-441/443 (M+), 409/411 [M*- 32(OCH3)], 366/368 [M+-75 (-NH2COOCH3)].

A példákban megadott számozásokat a (XII), (Xm) és a (XIV) általános képletű vegyületek mutatják.

A fenti példákkal analóg módon, illetve a főigénypontban felsorolt triviális utólagos lépésekkel állíthatjuk elő az I. táblázatban felsorolt (A) vagy (B), vagy egyéb (I) általános képletű vegyületeket, a képletekben, ha nincs más megadva, úgy X és Y nitrogénatomot, R3 o-klór-fenil-csoportot jelent

I. táblázat

35. (A) típus, Ri-metil, Rí-N,N-dietil amino-kaibonil, Rí helyzete-3; előállítása: 2. példa szerint; olvadáspontja: 226-228 “C

36. (A) típus, Ri-metil, /?í-NJ4-dietil amino-kaibonil, Ri helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 206-209 *C

37. (A) típus, Ri-metil, Äi-4-metil piperazin-l-il-karbonil, Ri helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 253-255 *C

38. (A) típus, Ri-metil, ÄJ-N-metil-N-(2 hidroxi-etil)amino-karbonil, Ri helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 250-251 *C

39. (A) típus, Ri-metil, J?J-N-(3-metil-3 hidroxi-n-butil)-amino-karbonil, Rí helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 237-238 *C

40. (A) típus, Ri-metil, Rj-N-(l,l-dimetil-2-hidroxietil)-amino-karbonil, Rí helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 198 *C

41. (A) típus, Ri-metil, ÄJ-N-(2-amino etil)-aminokarbonil, Ri helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 223-224 *C

42. (A) típus, Ri-metil, Rí-amino-karbonfl, Ri helyzete-4; olvadáspontja: 280 'C

43. (A) típus, Ri-metil, ÄJ-2,6-dimetil-morfolino-karbonil, Ri helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 230-231 *C

44. (B) típus, Ri-metil, Rjí-N,N-dimetil-amino-karbonil, Rí helyzete-4; előállítása: 8. példa szerint; olvadáspontja: 317-318 *C

45. (B) típus, Ri-metil, /?{-N,N-dietil-amino-kaibonil, Rí helyzete-4; előállítása: 8. példa szerint; olvadáspontja: 251-253 *C

46. (B) típus, Ri-metil, Äi-NJ4-dietil-amino-karbonil, Rí helyzete-3; előállítása: 7. példa szerint; por

47. (B) típus, Ri-metoxi, Äi-morfolino-karbonil, Rí helyzete-3; por

48. (B) típus, Ri-metoxi, ÄJ-morfolino-kaibonil, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 244-246 *C

49. (A) típus, Ri-metoxi, /?í-morfolino-karbonil, Rí helyzete-4; előállítása: 6. példa szerint; olvadáspontja: 207-209 *C

50. (A) típus, Ri-hidrogén, Rf-morfolino-kaibonil,

Rí helyzete-4; előállítása: 3. példa szerint^ olvadáspontja: 147-148 *C «

51. (B) típus, Ri-metoxi, Rf-2,6-dimetil-ma(fplinokarbonil, Rí helyzete-3; por

52. (B) típus, Ri-hidrogén, Rf-morfolino-karbonil, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 270-271 *C

53. (B) típus, Ri-bróm, ÄJ-morfolino-karbonil, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 280-282 *C

54. (B) típus, Ri-hidrogén, Rj-morfolino-karbonil, Rí helyzete-3

55. (B) típus, Ri-bróm, Rj-morfolino-karbonil, Rí helyzete-3; olvadáspontja: 120 *C (bomlik)

56. (B) típus, Ri-metil, Rj-N-(morfolino-kaiboiifemetil)-amino-karbonil, Rí helyzete-3; előállítása: 7. példa szerint; por

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

19