203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
juk, majd leszűrjük, a szüredéket etil- acetátban szuszpendáljuk, majd ismét leszűrjük. A szűrleteket egyesítjük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgelen, diklór-metán/metanol-95:5 eluálószenel kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat bepárlás után éterrel kikristályosítva 0,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 39%). Olvadáspontja: 239 “C A cím szerinti vegyületet a következőképp is előállíthatjuk: A 40. példa cím szerinti vegyületéből 1 grammhoz (2,1 mmól) 50 ml diklór-metánban 1 ml tionil-kloridot adunk jeges hűtés közben, a szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékhoz jeges vizet adunk, az oldatot meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisból 0,41 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 43%). Olvadáspontja: 239 “C 31. példa 4-(4,4-Dimetil-2-oxazolin-2-il)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5,6,7- hexahidro-8H-[ 1 Jbenzotieno [3,2-f][l 2,4]triazolo[4,3-a] [1,4],diazepin A 40. példa cím szerinti vegyületéből 2 grammot (4,1 mmól) 12 ml jégecet és 12 ml diklór-metán elegyében 1 g cinkporral redukálunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szüredéket diklór-metánnal mossuk, és az egyesített szűrletet ammóniaoldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist leválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgelen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer: diklór-metán/metanol«95:5). Éteres kristályosítással 0,4 g analitikailag tiszta amidot nyerünk (olvadáspontja: 190 °C). Az így nyert amidot a 30. példában leírt, tionil-kloriddal végzett gyűrűzárási reakcióban 70 mg cím szerinti vegyületté alakítjuk át. Olvadáspontja: 179 *C 32. példa 4-Ciano-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[ 1 ]benzotieno[3,2-f][12,4]triazolo[4,3-a] [1,4] diazepin A 42. példa cím szerinti vegyületéből 10,3 grammot (25 mmól) 150 ml diklór-etánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 9 ml foszfor-oxi-kloridot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után jégre öntjük, az oldatot meglűgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisból kromatográfiás tisztítás (Kieselgel; diklór-metán/metanol-95:5) és etil-acetát/éter elegyből végzett átkristályosítás után 7,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 78%). Olvadáspontja: 212 “C 33. példa 4-(2-Imidazolin-2-il)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l ]benzotieno[3,2 -f] [12 A]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin A 32. példa cím szerinti vegyületéből 3,4 grammot (8,6 mmól) 8 ml 30%-os sósavas etanolhoz adunk, és a reakcióelegyet jégszekrényben 10 napig állni hagyjuk. A kivált imido-észter-hidrokloridot kiszűrjük. A kiszűrt nyersterméket rögtön továbbreagáltatjuk. Az imidoészter-hidrokloridhoz jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 10 ml etilén-diamint, és a reakcióelegyet 80 “C-on 20 órán át állni hagyjuk. Az amin feleslegének ledesztillálása után a bepárlási maradékot jeges vízzel felvesszük, az oldat pH-ját 3-as értékre állítjuk be, diklór-metánnal mossuk és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist erősen meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal újraextraháljuk. Ezt a szerves fázist szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot bázikus alumínium-oxid-tölteten kromatografáljuk (eluálószer: diklór-metán/metanol-97:3). A cím szerinti vegyület adja az első frakciót, ezt etil-acetát/éter elegyből átkristályosítva 1,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 34%). Olvadáspontja: 230 “C A második frakcióból a 41. példa cím szerinti vegyületének 1,1 grammját nyerjük. 33. a példa 4-(4,4-Dimetil-imidazolin-2-il)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[32-f] [ 12A]triazolo[4,3-a][ 1,4] diazepin A 32. példa cím szerinti vegyületéből 17,6 grammot (44,7 mmól) 100 ml éter és 100 ml etanol elegyében oldunk, az oldatba 0 “C-on 2 óra hosszat vezetünk be száraz sósavgázt, majd a reakcióelegyet jól bedugaszolva 0 “C-on 2 napig állni hagyjuk. Az oldószert lehajtjuk, és az imido-észter nyerstermékhez 20 g 1,2- diamino-2-metil-propánt és 30 ml etanolt adunk. A reakcióelegyet 80 “C-on 3 óra hosszat tartjuk, majd a 33. példával analóg módon feldolgozzuk. így 13,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 64%). Olvadáspontja: 272 “C (etanol/éter elegyből átkristályosítva) 34. példa 4-(l-Metil-2-imidazolin-2-il)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[32-fl [12.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin A 33. példa cím szerinti vegyületéből 0,65 grammot (1,5 mmól) 40 ml tetrahidrofurán és 5 ml dimetil-formamid elegyében oldunk. Az oldathoz 0,08 g nátrium-hidridet (80%-os olajos diszperzió) adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük. Majd a rekcióelegybe becsepegtetjük 0,1 ml (1,6 mmól) metil-jodidnak 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 24 óra múlva bepároljuk, és a bepárlási maradékot a 33. példával analóg módon, bázikus alumínium-oxid-tölteten kromatografálva 0,2 g terméket kapunk, ami a cím szerinti vegyület szemihidrátja. Olvadáspontja: 195-197 “C 34.a példa 4-Amino-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-22,42-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[32-f][12,4]triazolo[4,3-a] [1.4] diazepin Az 1. példában leírt karboxi-ciklohexano-vagyület 10,3 grammjának (25 mmól) és 50 ml acetonnak az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
