203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 extraháljuk. Végül a sósavas fázist meglúgosítjuk, a kivált bázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgel-tölteten, diklór-metán/metanol-9:l arányú eleggyel, mint eluálószerrel kromatografálva 2,6 g dm szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 63%). Olvadáspontja: 84-86 "C 27. példa 3- (Karbetoxi-metil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil--2J,4J-tetrahidro-8H-pirido[4 ’J’,:4,5] tieno[3 2-f] [12.4] triazolo[4,3-a][1,4] diazep in A 26. példa cím szerinti vegyületének 2,1 grammjából (0,0057 mól), 1 ml (0,007 mól) trietil-aminból és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránból álló elegybe szobahőmérsékleten becsepegtetjük 1,15 g (0,007 mól) bróm-ecetsav-etil-észter és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét, és ezt a reakcióelegyet 48 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a bepárlási maradékot diklór-metán/víz kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lehajtjuk. A bepárlási maradékot Kieselgel- tölteten diklór-metán/metanol-9:l arányú elegyével, mint eluálószerrel kromatografálva olajként nyerünk 1,6 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 62%). 28. példa 4- Karbetoxi-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2J,4,5-tetrahidro-8H-[I]benzotieno[3J2-f]imidazo[ 1^2-a] [1.4] diazepin A 10. példa köztitermékéből, a 2-(propargil-amino)-5-(2-klór-fenil)-7-karbetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H[l]benzotieno[2,3-e] [l,4]diazepinből acetonitriles oldással, és az oldathoz sósavas étert adva sárga kristályokként nyerjük a hidrokloridot. Olvadáspontja: 240 "C Ennek a hidrokloridnak 13,7 grammját (0,029 mól) 200 'C-on 1 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük és diklór-metánnal felvesszük. Az oldatot hígított ammóniaoldattal és vízzel mossuk, majd szárítás után az oldószert lehajtjuk. A bepárlási maradékot Kieselgel-tölteten diklór-metán/metanol eleggyel, mint eluálószerrel kromatografálva amorf porként 3,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 29%). 28.a példa 3-Karbmetoxi-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro--2H,7H-cikbpenta[4£]tieno[32-f]imidazo[l ,2-a] [1.4] diazepin 0,25 g (0,5 mmól) 7-Karbmetoxi-5-(2-klór-fenil)-2- (2-metil-l,3-dioxolán-2-il-amino)-7,8-dihidro-lH, 3H,6H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-e][l,4]diazepint, aminek az előállítását a lO.a példa ismerteti, a 10.a példával analóg módon, gyűrűzárási reakcióval a megfelelő imidazovegyületté alakítunk át. Semlegesítésnél koncentrált nátrium-hidroxidoldat helyett koncentrált ammóniaoldatot használunk, és így a karbmetoxi- csoport változatlanul marad. A reakcióelegyből 70%-os kitermeléssel nyerünk 0,15 g cím szerinti vegyületet. ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): 8 7,31— 7,51 (m, 4H, aril-H); 6,93 (qu, J<1 Hz, 1H, CH-); 4,15 (s, széles, 2H, -CH2-7-es gyünß; 3,69 (s, 3H, -OCH3); 3,08-3,61 (m, 5H,(-CH2-, -CH, 5-ös gyűrű); 2,44 (d, J<1 Hz, 3H, CH3-C-). 28. b példa 3- (Morfolino-metil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4- -dihidro-2H,7H-ciklopenta[4J]tieno[3,2-fjimidazo [12-a] [1,4]diazepin A 28.a példa cím szerinti vegyületét a 21.a példával analóg módon redukálva világos olajként, 90%-os kitermeléssel nyeljük a 147. példa cím szerinti vegyületét, a megfelelő 3-hidroxi-metil-vegyületet, amit 87%-os kitermeléssel alakítunk át a 148. példa cím szerinti vegyületévé, a megfelelő 3-metánszulfoniloxi-metil-vegyületté. Az így kapott sárga, olajos terméket morfolinnal továbbreagáltatva amorf termékként nyerjük a cím szerinti vegyületet (kitermelés: 51%). 29. példa N-{6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[ 1 ]benzotieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [1.4] diazepin-4(R,S)-il-karbonil}- S-leucin-morfolid Az 1. példában leírt racém karboxi-ciklohexán-ovegyület 3 grammját (7,25 mmól) 1,2 g (7,4 mmól) karbonil-diimidazollal 20 ml dimetil-formamid és 55 ml tetrahidrofurán elegyében szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Végül a reakcióelegyhez adunk 1,8 g (7,6 mmól) S-leucin-morfolid- hidrokloridot és 0,77 g (7,6 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet 3 napon át keverjük, vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, és az oldatot vízzel többször mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgel RP 18 tölteten kromatografálva két diasztereomerié választjuk szét (futtatószer: acetonitril/0,01 mólos ammónium-karbonát-oldat/dietil-amin-35:65:0,1). Az első frakciót az oldószer lehajtása után éterrel kristályosítva 90 mg terméket nyerünk. Olvadáspontja: 158-160 *C. A második frakciót az oldószer lehajtása után éterrel kristályosítva 80 mg terméket nyerünk. Olvadáspontja: 162-165 °C 30. példa 4- (4,4-Dimetil-2-oxazolin-2-il)-6-(2-ldór-fenil)-ll-metil-23,4J-tetrahidro-8H-[ 1 ]benzotieno[3,2-f] [12.4] triazolo[4J -a][l ,4Jdiazepin Az 1. példában leírt karboxi-ciklohexano-vegyület 2,05 grammját (5 mmól), 0,45 g (5 mmól) 2-amino- 2-metil-l-propanolt, 1,52 g (15 mmól) trietil-amint és 3,1 g széntetrakloridot beadunk 10 ml piridin/acetonitril—1:1 arányú elegyébe. A reakcióelegybe szobahőmérsékleten, 3 óra alatt becsepegtetjük 3,9 g (15 mmól) trifenil-foszfinnak 10 ml piridin/acetonitril-l:l arányú eleggyel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet még 12 óra hosszat keverjük. A szuszpenziót bepároljuk. A bepárlási maradékot éterben szuszpedál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
