203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 reagáltatva 81%-os kitermeléssel nyerjük a 65. példa cím szerinti vegyületét, a 3-(hidroxi-metil)-vegyületet. Olvadáspontja: 178-180 ‘C (izopropil-éter/etil-acetát elegyéből átkristályosítva). Az így kapott vegyületet a 20. példával analóg módon kvantitatív kitermeléssel alakítjuk át a 67. példa cím szerinti vegyületévé, az olajos konzisztenciájú 3-(metánszulfonil-oxi-metil)vegyületté. Ebből végül a 21. példával analóg módon, 79%-os kitermeléssel nyerjük a 66. példa cím szerinti vegyületét, a 3-(morfölino-metil)-vegyületet Olvadáspontja: 179-181 °C (acetonitrilből átkristályosítva). Ezt a vegyületet szerves oldószerektől teljesen mentesen nyerhetjük pH«4,5-5 értéken való vizes oldással, a vizes oldatnak vízsugárszivattyúval létesített vákuumban, rotációs bepárlókészüléken való rövid ledesztillálásával, és az ezt követő pH-6,5-7 értékre való pH-eltolásos kicsapással. A pH-eltolást telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával valósítjuk meg. Olvadáspontja: 136-138 °C (vízből) 22. példa 3-(N-Ftálimido-metil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4--dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[32-f] [1,2,4 ]triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin A 20. példával analóg módon előállított 3-(metánszulfonil-oxi-metil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f)[l,2,4]triazo- Io[4,3-a][l,4]diazepin 6 grammját (0,013 mól) és 2,4 g (0,013 mól) ftálimid-káliumot 60 ml vízmentes dimetil-formamidban 80 ‘C-on, 8 óra hosszat keverünk, majd lehűlés után a reakcióelegyet 250 ml vízbe bekeverjük. Diklór-metános extrakció után a bepárlási maradékot Kieselgel-lölteten kromatografáljuk (eluálószer diklór-metán/metanol-9:1). 23. példa 3- (Amino-metil)-5-(2-kl6r-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H, 7H-ciklopenta[4,5]tieno[3J2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][ l,4]diazepin A 22. példa cím szerinti vegyületének 6,5 grammjából (0,012 mól), 2,9 ml (0,06 mól) hidrazin-hidrátból és 100 ml etanolból álló elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverünk, miközben szuszpenzió keletkezik. A szuszpenziót leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk, a bepárlási maradékot 2 N sósavval felvesszük, és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist végül meglúgosítjuk, és a bázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgel-tölteten diklór-metán/metanol/ammóniaoldat-85:15:l eleggyel, mint eluálószerrel kromatografálva amorf anyagként 1,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 24%). 23.a példa 4- (Amino-metil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5- -tetrahidro-8H-ciklohexa[4,5]tieno[3,2-f] [1 [2,4]triazolo[4,3-a][l ,4Jdiazepin A 20. példa cím szerinti vegyületének 4,3 grammjából (9 mmól) és 40 g dimetil-formamidból álló elegyhez 1 g nátrium-azidot adunk, és ezt a reakcióelegyet 80-100 ‘C-on 6 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékhoz étert adva kristályos vegyületként nyerjük a megfelelő azid 3,4 grammját. Olvadáspontja: 175-176 *C. Ennek a vegyületnek 3,2 grammját 60 ml metanolban Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, így színtelen kristályokként 2,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 115-118 'C (bomlik) 24. példa 3-(Acetil-amino-metil)-5-(2-klór-fenil)-]0-metil-3,4--dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[32-f] [ 1[2,4]triazolo[4,3-a][ 1,4jdiazepin A 23. példa cím szerinti vegyületéből 0,2 grammot (0,5 mmól) és 0,07 ml (0,5 mmól) trietil-amint 10 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, az oldathoz 0,04 ml acetil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Végül a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgelen, diklór-metán/metanol-9:1 arányú eleggyel, mint futtatószerrel kromatografálva, amorf anyagként 0,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 45%). 25. példa 3-Tioacetil-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2j,4£-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’ ,:43>]tieno[3,2-fl[l ,2,4] triazolo[4,3-a][1,4Jdiazepin A megfelelő N-acetil-piperidin-4-on-vegyületből 62%-os kitermeléssel, az 1. példával analóg módon nyerjük a 2-amino-3-(2-klór-benzoil)-6-acetil-4,5,6,7- tetrahidro-tieno[2,3-c]piridint, majd abból kvantitatív kitermeléssel előbb a megfelelő 2-(bróm-acetil-amino)-, majd pedig a 2-(amino-acetil-amino)-vegyületet. Az 5-(2-klór-fenil)-8-acetil-6,7,8,9- tetrahidro-lH,3H- pirido[4’,3’,:4,5]tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-onná való gyúrtfzárási reakció kitermelése 53%. A kapott vegyüld olvadáspontja: 248-250 'C Az így kapott vegyületet foszfor-pentaszulfiddal reagáltatva 53 %-os kitermeléssel nyerjük az 5-(2-klórfenil)-8-tioacetil-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-pirido[4\ 3’,:4,5]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-2-tiont (tömegspektruma: m/e-405/407), amiből a hidrazin-hidrátos, majd ortoecetsav-trietil-észteres módszerrel 30%-os kitermeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 250 *C Tömegspektruma: m/e-427/429 26. példa 6-(2-Klór-fenil}-]]-metil-2,3,4J-tetrahidro-8H-pirido[4’ 2’ ,:4J]tieno[32-f][l J2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin A 25. példa cím szerinti vegyületének 4,8 grammját (0,011 mól) 100 ml 2 N metanolos kálium-hidroxidoldatban 60 ‘C-on 1 óra hosszat keverjük, miközben tiszta oldat keletkezik. Az oldószer lehajlása után a bepárlási maradékot diklór-metán/víz kétfázisú elegyével felvesszük, és a diklór-metános fázist 2 N sósavval 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
