203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 mos oldatot vízzel többször extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert lehajtjuk. A visszamaradó zavaros gyantát acetonban oldjuk, és Kieselgellel töltött, kis oszlopon át szüljük. Az eluátum bepárlása után kapott maradékot etil- acetáttal kikristályosítva 170 ml cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 44,3%). Olvadáspontja: 217-219 *C 17. példa 4-(Hidroxi-metil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-22A2--tetrahidro-8H-[l]benzotieno[32-f][l 2A]triazolo [4 2-a][1,4Jdiazepin Az 1. példa e) pontja szerint nyert etil-észter 10 grammját (0,0227 mól) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz adjuk, majd elegyhez apránként 0,52 g (0,0136 mól) lítium-alumínium-hidridet adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtó alatt egy óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet 0,5 ml vízzel, 0,5 ml 15%os nátrium-hidroxidoldattal és 15 ml vízzel bontjuk, a csapadékot leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lehajtjuk. A bepárlási maradékot Kieselgel-tölteten kromatografáljuk (eluálószer: diklór- metán/metanol-9:l), és etilacetáttal vagy acetonnal való eldörzsőlés után kikristályosítjuk. így 6,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 73%). Olvadáspontja: 168-172 °C 18. példa 3-(Hldroxi-metil)-5-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3 2-f] [ 12,4} triazolo [4,3-a][l,4]diazepin l-Oxo-ciklopentán-3-karbonsav-metil-észtert (forráspontja« bb-95-98 *C) az 1. példával analóg módon 61%-os kitermeléssel alakítunk át 2-amino-3-(2-klórbenzoil)-5-karbmetoxi-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b] tiofénné (olvadáspontja: 120-125 *C). Bróm-acetilezés és ezt követően ammóniával való reakció kavantitatív kitermeléssel olajos terméket ad. A 7-karbmetoxi-5-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-lH,3H, 8H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-onná (olvadáspontja: 200-205 °C) való gyűrűzárási reakció 78%-os kitenneléssel megy végbe. Ebből 51%-os kitenneléssel, a szokásos módon nyerjük a 3-karbmetoxi-5-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro- 2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3^2-f][l,2,4]triazolo[4,3- -a][ 1,43diazepint (olvadáspontja: 178-181 *C), amit a következőképp redukálunk: 4,5 g (0,011 mól) metilésztert és 1 g (0,0275 mól) nátrium-bór-hidridet 40 ml terc-butanolban forráspontig hevítünk, és a reakcióelegybe 10 ml vízmentes metanolt csepegtetünk be. Egy óra múlva az oldatot bepároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metán/víz kétfázisú elegyével felvesszük, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószer lehajtása után a bepárlási maradékot Kieselgelen, diklór- metán/metanol-98:2-96:4 eluálószerrel kromatografáljuk. Éteres eldörzsölés után 2,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 76%). Olvadáspontja: 182-184 'C 19. példa 3- (Acetoxi-metil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4~ -dihidro-2H,7H-ciklopenta[4 2]deno[3,2-f] [12 A]triazolo[42-aj[l ,4Jdiazepin A 18. példa cím szerinti vegyületének 1,2 grammjából (0,003 mól), 0,42 ml (0,003 mól) trietil-aminból és 20 ml vízmentes diklór- metánból álló elegybe szobahőmérsékleten becsöpőgtetünk 0,21 ml (0,003 mól) acetil-kloridot. A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük, vízzel kirázzuk, és szárítás után az oldószert lehajtjuk. A bepárlási maradékot Kieselgelen, aceton/metanol-9:1 eleggyel, mint eluálószerrel kromatogrfálva sárga olajként 0,55 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 42%). 20. példa 4- (Metánszulfonil-oxi-metil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2JA2-tetrahidro-8H[l]benzotieno[32-f] [12 A] triazolo[4 2-a] [1AJdiazepin A 18. példa cím szerinti vegyületének 6,6 grammjából (0,0165 mól), 1,55 ml (0,02 mól) metánszulfonsav-kloridból és 60 ml diklór-metánból álló elegybe 10 *C-on becsepegtetünk 2,8 ml (0,02 mól) trietilamint A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még két óra hosszat keverjük, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után maradó, olajos terméket etil- acetáttal vagy éterrel eldörzsölve - sárga kristályokként 7 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 89%). i: Olvadáspontja: 250 *C 21. példa 4-(Morfolino-metil)-6-(2-klór-fenil)-11 -metil-22A2-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[32-f] [12A]triazolo[42-a][l AJdiazepin A 20. példa cím szerinti vegyületéből 3,5 grammot (0,007 mól) 50 ml dioxánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 3 g (0,035 mól) morfolint adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszat forraljuk. A keletkezett tiszta oldatból az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot 2 N sősav/diklór-metán kétfázisú elegyével felvesszük. A vizes fázist diklórmetánnal kirázzuk, majd meglúgosítjuk. A kivált bázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer lehajtása után a bepárlási maradékot Kieselgelen, diklór-metán/metanol-9:l arányú eleggyel, mint eluálószerrel kromatografáljuk, és a kapott szilárd terméket etil-acetátból kikristályosítva fehér kristályokként 1,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 189-190 'C 2l.a példa 3-(Morfolino-metil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4--dihidro-2H,7H-ciklopenta[4J5]tieno[32-f] [12A]triazolo[42a][ 1,4Jdiazepin A 7. példa b) pontjában leírt vegyületet, a 3-(etoxikarbonil)-5-(2-kl6r-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H -ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4] diazepint a 18. példával analóg módon metanolos aktiválás mellett nátrium-bór-hidriddel, terc-butanolban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
