203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 raháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Tisztítás céljából a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon kromatografálva (eluálószen kloroform/metanol-95:5) 4,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 57,7%). Olvadáspontja: 200-204 °C Az analitikailag tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja: 202-204 ’C (dimetil-formamid/éter elegyből átkristályosítva) A kiindulási vegyület előállítása: a) Spiro[2-amino-3-(2-klór-benzoil)-4,5,6,7- -tetrahidro-benzo[b]tiofén-6,2 ’ -(1,3)dioxolán] 81,7 g (032 mól) 1,4-Dioxa-spiro[43]dekán-8-onnak és 93,5 g (0,52 mól) o-klór-2-ciano-acetofenonnak 240 ml dimetil-formamiddal készült oldatába keverés közben előbb 16,7 g ként, majd 48 ml trietil-amint adunk. Enyhén exoterm reakció közben a reakcióelegy fokozatosan feltisztul. A reakcióelegyet még fél óra hosszat keverjük, a reakcióelegyhez 270 ml alkoholt adunk, és 60 °C-on 4 óra hosszat melegítjük. Végül az oldószert vákuumban lehajtjuk. Az így kapott nyersterméket etil-acetáttal és hígított konyhasóoldattal kikeverjük. A kivált kristályokat leszívatva, éterrel mosva és szárítva 108 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 59%). Olvadáspontja: 176-178 °C Az analitikailag tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja: 179-182 °C (etil-acetátból átkristályosítva) b) Spiro[2-(bróm-acetil-amino)-3-(2-klór-benzoil)- 43,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén-6,2’-( 1,3)dioxolán] Az a) pont cím szerinti vegyületéből 171 grammot (0,49 mól) 110, 4 g bróm-acetil-bromiddal reagáltatunk dioxánban és 44 g piridin jelenlétében. így 215,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 94%). Olvadáspontja: 155-157 °C c) Spiro[5-(2-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H- [ 1 ]benzotieno[2,3 -e] [ 1,4]diazepin-2-on-8,2’-(l,3)dioxolán] A b) pont cím szerinti vegyületéből 70 grammot (0,15 mól) szobahőmérsékleten és állandó keverés közben beadunk 1200 ml ammőniagázzal telített etilacetátba. Ezután a reakcióelegyet még 12 óra hosszat keverjük. A szervetlen csapadékot leszívatjuk, és a szíírletet vákuumban bepároljuk. Gyűfűzárás céljából a nyerterméket 800 ml toluollal felvesszük, az oldathoz 240 g Kieselgelt adunk, és a reakcióelegyet jó keverés közben vízleválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hőtő alatt 4 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyből kiszűrjük a Kieseígelt, és a kapott diazepinon-származékot forró metanollal extraháljuk. Az egyesített extraktumot bepároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, leszívatjuk és éterrel kimossuk. így 45,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 79,2%). Olvadáspontja: 262- 263 *C (bomlik) d) Spiro[5-(2-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1 H,3H-[l]benzotieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-tion-8,2’-(l,3)dioxolán] A c) pont cím szerinti vegyületéből 40,5 grammot (0,1 mól) és 40,45 g (0,1 mól) Lawesson-reagenst(R) 750 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 2 óra hosszat, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lehajtjuk, és a visszamaradó sötét olajat semleges alumínium- oxid-tölteten (Hl, aktivitásfokozat) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer. előbb tiszta kloroform, majd kloroform/metanol-95:5 arányú elegye). A főfrakció bepárlásakor kristályosán kiváló diazepin-2-tionszármazékot éterrel szuszpendáljuk, majd leszívatjuk. így 283 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 68,4%). Olvadáspontja: 203-210 *C (bomlik) A tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja: 213— 214 *C (bomlik; toluolból átkristályosítva) e) Spiro[6-(2-klór-fenil)-11 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[1 jbenzotieno[3,2-f][l ,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4] diazepin-3,2’-(l ,3)dioxolán] A d) pont cím szerinti vegyületéből 11,8 grammot (0,029 mól) 120 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 5,45 g (0,11 mól) hidrazin-hidrátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban lehajtjuk. A viszszamaradó barna szirupot kloroformmal felvesszük, és az oldatot vízzel többször mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot (10,2 g nyers hidrazinovegyület) 100 ml etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 18 ml ortoecetsav- trietil-észtert adunk, és a reakcióelegyet 45 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, A kristályos bepárlási maradékot kevés etil-acetáttal felszuszpendáljuk, és a szuszpenziót leszívatva 7,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 61%). Olvadáspontja: 218-220 °C Az analitikailag tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja: 224-225 °C (etil-acetátból átkristályosítva) 15. példa Spiro[2-amino-3-(2-kl6r-benzoil)-4£,6,7- -tetrahidro-benzo[b] tiofén-5 2 ’-(1,3 )dioxolán] 20,7 g (0,133 mól) l,4-Dioxa-spiro[43]dekán-7-onból [M.W. Cronyn és társai, J.A.C.S. 74, 3331-3333 (1952)], 23,69 g (0,133 mól) o- klór-2-ciano-acetofenonból, 4,29 g kénből és 12,2 ml trietil- aminból a 14. példa a) pontjával analóg módon nyerünk 34,2 g nyersterméket, amiből oszlopkromatográfiásan (szilícium-dioxid- töltet; eluálószer. kloroform) 2,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 216- 218 ’C (toluolból átkristályosítva) 16. példa 2-Hidroxi-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5- -tetrahidro-8H-[ 1 ]benzotieno[3 2-f][l 2,4]triazolo [4J-a][1,4Jdiazepin 0,38 g (0,001 mól) 6-(2-Klór-fenil)-11 -metil-43-dihidro-3H,8H-[l]benzotieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] (l,4]diazepin-2-on 3,8 ml metanollal készült szuszpenziójába állandó keverés közben beadunk 0,038 g (0,001 mól) nátrium-boro-hidridet. Végül a reakcióelegyet még egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez kevés vizet adunk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot Kloroform/víz kétfázisú elegyével felvesszük, és a klorofor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 •3 Ä 1 69 14
