203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 szüikésbama kristályokként 7,4 g 2-(l,l-dietoxi-prop-2-il-amino)-5-(2-klór-fenil)-7-(rnetoxi-karbonil)-7,8- -dihidro-3H,6H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-e]diazepint nyerünk. 12. c példa 3-Karboxi-5-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopentaf4 £]tieno[3 2 -f]imidazo[l 2-a] [1,4Jdiazepin 9,8 g (0,02 mól) 2-(l,l-Dietoxi-etil-amino)-5-(2- klór-fenil)-7-(metoxi-karbonil)-7,8-dihidro-3H,6H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-e]diazepmb<51 szürke kristályokként nyerünk az elózó példával analóg módon 7,5 g cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: >315 *C A kiindulási vegyület előállítása: A megfeleld diazepin-tionszármazék 10 grammjából (25,6 mmól) és 8,7 g (65 mmól) amino-acetaldehiddietilacetálből barna kristályokként nyerjük a 12. példával analóg módon a szükséges acetál 9,8 grammját. Olvadáspontja: 124-125 *C 13. példa 6-(2-Klór-fienil)-U-metil-4J-dihidro-3H,8H-[l] benzotieno[3J2-f][l 2,4]triazolo[4J-a][l ,4] diazepin-2-on 8,5 g (0,018 mól) Spiro{6-(2-klór-fenil)-ll-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-f|[l,2,4]triazo lo[4,3-a] [ 1,4]diazepin-2,2’-( 1,3)ditián >, 9,77 g (0,036 mól) higany(ü)-klorid és 3,98 g (0,018 mól) higany(II)-oxid 270 ml 90%-os vizes metanollal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt, keverés közben 2 óra hosszat forraljuk. Végül a reakcióelegyet szűrjük, és a szüredéket kloroformmal többször mossuk. Az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk, és a kapott oldatot hígított vizes ammónium-klorid-oldattal többször kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgel-tölteten acetonnal, mint eluálószerrel kromatográfiásan tisztítva kristályos vegyületként 4,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 65,4%). Olvadáspontja: 212-218 *C A kapott vegyület acetonitrilből átkristályosítható, olvadáspontja: 219-222 *C. A kiindulási vegyület előállítása: a) 2-(Acetil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-5,6-dihidro- 4H-benzo[b]tiofén-7-on 13,35 g (0,04 mól) 2-(Acetil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-5,6-dihidro-7H-benzo[b]tiofén [olvadáspontja: 173-176 *C, amit 2- amino-3-(2-klór-benzoil)-4,5,6,7- tetrahidro-benzo[b]tíofénból ecetsavanhidriddel állítunk elő, lásd: FJ. Tinney és társai, J. Med. Chem, 1716, 624. oldaltól, (1974)] szuszpenziójába keverés közben, 20-30 *C-on (jeges hűtés) körülbelül fél óra alatt becsepegtetjük 20 g (0,2 mól) króm(VI)-oxidnak 60 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet még két óra hosszat keverjük, 500 ml vízzel hígítjuk és végül etil-acetáttal többször kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos fázist előbb hígított vizes ammóniaoldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot éterben szuszpendáljuk, majd leszívatjuk. így kristályos vegyületként 3,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 27,3%). Olvadáspontja: 198-202 *C A kapott vegyület metanolból átkristályositható, olvadáspontja: 203-206 *C. b) 2-Amino-3-(2-klór-benzoil)-5,6-dihidro-4H-benzo[b]tiofén-7-on Az a) pont cím szerinti vegyületéből 26,5 grammot (0,076 mól) keverés közben beadunk 5,6 g (0,1 mól) kálium-hidroxidnak 150 ml metanollal készült oldatába. Oldat keletkezik, amiből rövid idő múlva kiválik az amino-keton. Két óra múlva a kristályokat leszivatjuk, metanollal mossuk és megszárítjuk. így 18,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 79,8%). Olvadáspontja: 224-226 *C c) Spiro[2-amino-3-(2-klór-benzoil)-4,5,6,7- -tetrahidro-benzo[b]tiofén-7,2 ’-(1,3 )ditián] A b) pont cím szerinti vegyületéből 18,5 grammot (0,06 mól) és 6,55 g (0,06 mól) propán-ditiolt 200 ml kloroformban szuszpendálunk. Az így kapott szuszpenzióba jeges hűtés közben 7 óra hosszat sósavgázt vezetünk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjen át keverjük. A reakcióelegyhez metanolt adva tiszta oldatot kapunk, amit vákuumban szárazra párolunk. A bepárlási maradékot acetonitrilben szuszpendáljuk. A kivált kristályokat Kieselgel-tölteten, kloroformmal, mint eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítva 12,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 52,6%). Olvadáspontja: 211-212 *C, acetonitrilből átkristályosítva. d) Spiro[2-(bróm-acetil-amino)-3-(2-klór-benzoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén-7,2’-(l,3)ditián] A cím szerinti vegyületet a 14. példa b) pontjával analóg módon nyerjük. Olvadáspontja: 162-164 *C (bomlik) e) Spiro[5-(2-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-[ 1 ]benzotieno[2,3-e][ 1,4]diazepin-2-on-9,2 *(l,3)ditián] A d) pont cím szerinti vegyületének 43,8 grammjából (0,085 mól) a 14. példával analóg módon nyerünk 34,8 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 95,4%). Olvadáspontja: 263-265 ‘C (bomlik) f) Spiro[6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[ 1 ]benzotieno[3,2-f] [ 1,2,4] triazolo[4,3 -a] [ 1,4)diazepin-2,2’-(l ,3)ditián] Az e) pont cím szerinti vegyületéből a 14. pÜda d) és e) pontjával analóg módon nyerjük a cím ilerinti vegyületet. Olvadáspontja: 267-270 *C 14. példa 6-(2-Klór-fenil)-ll -metil-4£ -dihidro-2H,8H-[ 1) benzotieno[3,2-f][l J2,4]triazolo[4,3-a][l ,4] diazepin-3-on 8,5 g (0,02 mól) Spiro[6-(2-klór-fenil)-ll-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-8H-[ 1 ]benzotieno[3^-f] [ 1,2,4]triazo lo[4,3-a][l,4]diazepin-3,2’-(l,3)dioxolán]-t beadunk 85 ml 4 N sósavba, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük. Végül a reaktíöelegyet kloroformmal kirázzuk. A vizes fázist koncáttrált ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és kloroformmi!1 ext5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
