203354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 354 B 2 reakcióelegyet jeges hűtés közben vízzel hígítjuk, majd koncentrált nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az oldatot diklór-metánnal extrahálva, a kapott szerves fázist mosás és szárítás után bepároljuk. Bepárlási maradékként 0,22 g savat kapunk (kitermelés: 65%). ‘H-NMR spektruma (deuterometanolban): 5 7,40- 7,61 (m, 4H, aril-H); 6,93 (qu, J<1 Hz, CH-); 4,22 (s, széles, 2H, -CH2-7-es gyűrű); 3,18-3,67 (m, 5H, -CH2- , 5-ös gyűrű); 2,48 (d, J<1 Hz, 3H, -CH3). A részben ismert köztiteimékek szintézise: Klór-acetonból és ftálimid-káliumból 93%-os kitermeléssel nyerjük a 103-105 ’C olvadáspontú N-acetonil-ftálimidet, amit etilénglikollal és koncentrált kénsavval, toluolos közegben, vízleválasztó feltétet használva, 69%-os kitermeléssel 91-93 'C olvadáspontú N-acetonil-ftálimid-etilénketállá alakítunk át. A ftálimid hasítását ekvimoláris mennyiségű hidrazin-hidráttal, etanolban hajtjuk végre, és az így nyert 2-(aminometil)-2-metil- dioxolán etanolos oldatából az oldószert lehajtva a bepárlási maradékot minden további tisztítás nélkül, dioxánban reagáltatjuk 7-karbmetoxi-5-(2-klór-fenil)-7,8-dihidro-3H,6H-ciklopenta[4,5] tieno [2,3-e] [l,4]diazepin-2-tionnal, amit a 7.b példával és az 1. példa d) pontjával analóg módon állítunk elő. így 45%-os kitermeléssel nyerjük a 7-karbmetoxi-5-(2-klór-fenil)-2-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il-metil-amino)-7,8-dihidro-3H,6H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f] [l,4]diazepint. Olvadáspontja: 166-168 °C 10. b példa 3- (n-Hexadecil-amino-karbonil)-5-(2-klér-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno [3,2 -f] imidazo[l J2-a][l,4]diazep in A megfelelő karbonsav 1,9 grammmjából (4,8 mmól) (olvadáspontja: 175 °C; diazepin-2-onszármazékból nyerjük, a 7. példában, illetve a 10. példában leírt módszerrel analóg módon, vagy a lO.a példában megadottak szerint nyerjük) 1,5 g (6 mmól) n-hexadecil- aminnal viszkózus olajként 2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 69%). ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): 8,7,25- 7,49 (m, 4H, aril-H); 6,89 (qu, J<1 Hz, 1H, CH-); 5,69 (t, J-6 Hz, 1H, > NH); 4,17 (s, széles, 2H, -CH2- 7-es gyűrű); 3,05-3,37 (m, 7H, -CH2-, -CH, 5-ös gyűrű, > NCH2-); 2,44 (d, J<1 Hz, 3H, CH3-C-); 0,99-1,53 [m, 28H, ^N-CH2-(CH2)M]; 0,88 [t, J-8 Hz, 3H, CH3-(CH2)n-]. 11. példa 4- (Dietil-amino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-JJ imidazof 12-a] [1,4Jdiazepin A megfelelő savat (10. példa) analóg módon reagáltatva dietil-aminnal nyerjük a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 201-203 *C 12. példa 4-(Dietil-amino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-10-metil■2,3,4 J-tetrahidro - 8H-[ 1 ]benzotieno[3,2-fJ imidazo[12-a][l,4]diazepin 4.2 g (0,09 mól) Diazepin-tionszármazékot [lásd 1. példa d) pontját], 3 g 2-amino-propionaldehid-dietilacetált és 0,75 g p-toluolszulfonsavat 80 ml dioxánban visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot diklórmetánnal felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, újból bepároljuk, és a bepárlási maradékhoz izopropil-étert adva 2,7 g köztitermék kristályosodik ki. Ezt a származékot koncentrált kénsavban, 100 ‘C- on, negyed óra hosszat hevítve, a reakcióelegy feldolgozása után nyerjük a karbonsavat. Ebből az előbb leírtak szerint nyerjük a cím szerinti vegyületet. 12.a példa 3-(Morfolino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-9-metil-10- -bróm-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4J5] tieno [3 2-f]imidazo[l 2-a] [1,4]diazepin 1 g (2,1 mmól) 3-(Morfolino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-9-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno [3,2-f]imidazo[ 1,2-a][ 1,4] diazepin, 30 ml vízmentes kloroform és 0,22 g piridin elegyébe szobahőmérsékleten becsepegtetünk 0,4 g (2,5 mmól) brómot. A reakcióelegyet 16 óra múlva vízzel kétszer mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgéllel töltött oszlopon átszűrjük (eluálószer: 4% metanolt tartalmazó diklórmetán). A bepárolt eluátumból éteres eldörzsölés után 04 g cím szerinti vegyületet nyerünk, ami 135 °C-tól zsugorodik. 12.b példa 3-Karboxi-5-(2-klór-fenil)-9-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f]imidazo[12-a] [1,4]diazep in 7.3 g (14,5 mmól) 2-(l,l-dietoxi-prop-2-il-amino)-5- (2-klór-fenil)-7-(metoxi-karbonil)-7,8-dihidro-3H, 6H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-e]diazepint 35 ml koncentrált kénsavban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 100 *C-on negyed óra hosszat keverjük. Végül a reakcióelegyet jégre öntjük és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk (pH-9), majd 2 N sósavval a pH-ját 6- os értékre állítjuk. Ezután diklór-metánnal (3*150 ml) extraháljuk, a szárított szerves fázist Kieselgel/szén elegyén átszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a bepárlási maradékot kevés éterrel eldörzsölve 4,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 160- 162'C A kiindulási vegyület előállítása: A megfelelő diazepin-2-tionszármazék 10 grammját (25,6 mmól) és 9,5 g (65 mmól) 2-amino-propionaldehid-dietilacetált 100 ml dioxánban visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forralunk. Ezután az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékhoz diklór-metán/víz kétfázisú elegyét adjuk. A leválasztott és megszárított szerves fázist Kieselgel/szén elegyen átszűijük, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (eluálószer: 2% metanolt tartalmazó diklór-metán). A bepárolt eluátumot diizopropil-éterrel eldörzsölve 137-140 ’C olvadáspontú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 í i 60 12
