203352. lajstromszámú szabadalom • Új makrolid vegyületeket tartalmazó nematocid és akaricid készítmények, eljárás új makrolid vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 352 B 2 extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat négyszer 200 ml vízzel, majd 500 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott habot szilícium-dioxidon kromtografáljuk, eluensként diklór-metán és aceton 50:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 3,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk. 8(CDC13) többek között 3,33 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3.70 (dlO, 1H) és 5,52 (d5 1H), m/z többek között 652, 634, 609, 591, 574, 482, 263, 235 és 151. 3. Referenciapélda 23-Keto-A faktor előállítása 276 mg, a 2. referenciapélda szerint előállított terméket 5 ml metanolban oldunk és 0 'C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,42 ml n-nátrium-hidroxid 1,0 ml metanolban készült oldatát. Az oldatot 5 ‘C hőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk, majd hideg vízbe öntjük. Az elegyet éténél és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kifejlesztőszerként diklór-metán és aceton 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 140 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. 8(CDC13) többek között 3,28 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3.70 (dlO, 1H) és 4,28 (tr7, 1H), m/z többek között 592, 549, 482, 370, 263, 235 és 151. 4. Referenciapélda 5-Acetoxi-23[E]-hidroxi-imino-A faktor előállítása A cím szerinti vegyületet a 2. referenciapélda szerint előállított terméknek hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal való reagáltatásával állítjuk elő, a reagáltatást a következőkben ismertetendő 1. példa szerint végezzük. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk Merck Kieselgel 60-on (0,037-0,062 mm), eluensként etil-acetát és acetonitril 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet színtelen hab formájában nyerjük. 8(CDCl3) többek között 8,12 (s, 1H), 5,5-5,6 (m, 2H), 3,42 (dl5, 1H), 2,16 (s, 3H). 5. Referenciapélda 23[E]-Benzil-oxi-imino-A faktor előállítása 203 mg, a 3. referenciapélda szerint előállított terméket 20 ml metanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 151 mg nátrium- acetátot és 306 mg benziloxi-amin-hidrogén-kloridot. Az oldatot 20 'C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, mintegy 7 ml-re pároljuk be, majd 40 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és 0,5 n hidrogén- kloriddal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd besűrítjük. így 228 mg piszkosfehér habot nyerünk, amelyet 80 ml térfogatú Merck Kieselgel 60-on (0,037-0,062 mm) kromatografálva tisztítunk. Eluensként hexán és etil-acetát 3:2 arányú elegyét alkalmazzuk. (a$+119° (c-1,21, CHC13), (EtOH) 244 nm (e 29 500), (CHBr3) 3540, 3450 (OH), 1704 (C-O) és 990 cm’1 (C-0),8(CDCl3) többek között 7,2- 7,4 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,29 (tó, 1H), 3,96 (d, 1H) 3,41 (dl4, 1H), 0,99 (d6, 3H), 0,96 (d6, 3H), 0,89 (d6, 3H). Az 1-3. példák termékeit az 5. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a 3. referenciapélda termékéből és a megfelelő oxim-hidrogén-kloridból. 1. példa 23[E]-4-piridil-metoxi-imino-A faktor előállítása 4-piridil-metoxi-amin-hidrogén-klorid alkalmazásával a cím szerinti vegyületet fehér hab formájában nyerjük. (a^-t-lOó” (c-0,93, CHC13), U (EtOH) 244 nm (e 30 400), (CHBrj) 3540, 3460 (OH), 1710 (C-O) és 994 cm’1 (C-O), 8(CDC13) többek között 8,52 (d6, 2H), 7,25 (d6, 2H), 5,20, 5,11 (ABq 15, 2H), 4,30 (d6, 1H), 3,96 (d6, 1H), 3,47 (dl4, 1H), 1,00 (d6, 3H), 0,96 (d6, 3H), 0,84 (d6, 3H). 2. példa 23[E]-2-tienil-metoxi-imino-A faktor előállítása 2-Tienil-metoxi-amin-hidrogén-klorid alkalmazásával a cím szerinti vegyületet fehér hab formájában nyerjük. (a$+12r (c-1,36, CHClj), Tw (EtOH) 245 nm (e 34 900), vm (CHBr3) 3540, 3460 (OH), 1708 (C-O) és 992 cm-1 (C-O), 8 (CDC13) többek között 7,26 (d5, 1H), 7,03 (d3, 1H), 6,96 (dd3, H), 5,21 (s, 2H), 4,28 (t7, 1H), 3,96 (d6, 1H), 3,30 (dl4, 1H), 0,99 (d6, 3H), 0,96 (d6, 3H), 0,94 (d6, 3H). 3. példa 23[E]-4-nitro-benzil-oxi-imino-A faktor előállítása 4-nitro-benzil-oxi-amin-hidrogén-klorid alkalmazásával a cím szerinti vegyületet fehér hab formájában nyerjük. (a$+89' (c-0,99, CHC13), Am« (EtOH) 245 nm (e 34 600) vm„ (CHBr3) 3460 (OH), 1708 (C-O), 1518, 1340 (N02), 990 (C-O), 8 (CDC13) többek között 8,18 (d9, 2H), 7,48 (d9, 2H), 5,1-5,3 (m, 3H), 4,30 (t6, 1H), 3,46 (dl4, 1H). 4. példa 23[E]-4-nitro-benzil-oxi-imino-A faktor előállítása 237 mg 23-keto-A faktort, 190 mg nátrium-acetátot és 187 mg 4- nitro-benzil-oxi-amin-hidrogén-kloridot 40 ml metanolban oldunk és az oldatot 20 “C hőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd további 110 mg 4-nitro-benzil-oxi-amin-hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 3 napon át 20 *C hőmérsékleten tartjuk, majd mintegy 5 ml-re sűrítjük be, 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk és 0,5 n hidrogén-kloriddal, vízzel, majd nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a kapott nyersterméket 150 ml Merck Kieselgel 60-on (0,037-0,062 mm) kromatografálva tisztítjuk. Az oszlopot hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk. így 73%-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér hab formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
