203351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (d)-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-6-fluor-spiro-[4H-1-benzopirán-4,4'-imidazolidin]-2-karboxamid-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 351 B 2 1. táblázat A vegyületek Gátlás %-ban 3. példa szerinti vegyület 83 6. példa szerinti vegyület 79 16. példa szerinti „A” vegyület 56 Kontroll: (dl)-szorbinil 44 2. Példa Az aldóz-reduktáz enzim aktivitásának a gátlása: Egyes találmány szerinti vegyületeket a fentebb említett szorbinil-hatóanyaggal, mint kontrollal összehasonlítva vizsgáltunk az aldóz-reduktáz aktivitásának csökkentése vagy gátlása szempontjából Kador és Sharpless módszere szerint [Biophysical Chemistry 8, 81 (1978)]. A vegyületek gátló hatását a patkányokból kivett szemlencsék vizes kivonatainak alkalmazásával vizsgáltuk. Az erdményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze. Az 1C» érték a gátló anyagnak azt a koncentrációját jelenti, amely 50%-os gátlást eredményez. A 2. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek az aldóz-reduktáz aktivitását kiválóan gátolták. 2, táblázat A vegyületek IC» (M) 3. példa szerinti vegyület 4,5* 10-* 6. példa szerinti vegyület 1,0» 10-16. példa szerinti „A” vegyület 1,0-10“ Kontroll: (dl)-szorbinil 4,0*10* Példa gyógyászati készítmény előállítására Tabletták előállítása 50 tömegrész (d)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6-fluor-r-(pivaloil-oxi-metil)-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid (6. példa szerinti vegyület), 27 tömegrész laktóz és 20 tömegrész kukoricakeményítő keverékéhez 2 tömegrész kukoricakeményítőt és 40 tömegrész vizet tartalmazó pasztát adunk, és alaposan összekeverjük. Az így kapott keveréket 15 mesh finomságú szitán megszitáljuk (a japán ipari standardoknak megfelelő standard- szita), 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 20 mesh finomságú szitán vezetjük át, s így finom szemcséket kapunk. A szemcsékhez 1 tömegrész magnézium-sztearátot adunk, és megfelelően bekeverjük. Az így kapott keveréket a szokásos módon formálva különböző mérető tablettákat állítunk elő, amelyek egyenként 10, 20, 50 illetve 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az ipari alkalmazás lehetősége: Ha a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké kívánjuk átalakítani, akkor e vegyületekből orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítményeket állíthatunk elő. Szilárd készítmények például a tabletták, pilulák, kapszulák, porok, szemcsék és a végbélkúpok; cseppfolyós készítmények például az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ezek előállítását ismert, szokásos módszerekkel végezhetjük. Szilárd gyógyszerformák előállítása céljából vivőanyagként például keményítőt, laktózt, glükózt, kalcium-foszfátot, magnézium-sztearátot, gumiarábikumot alkalmazhatunk. Szükséges esetben a keverék formálásához lágyítószert, kötőanyagot, szétesést elősegítő szert, burkolóanyagot, színezéket és más segédanyagokat alkalmazhatunk. Folyékony gyógyászati készítmények előállítása céljából például stabilizálószert, nedvesítőszert, szuszpendáló-, emulgeálószert, pufferanyagot, sterilizálószert használhatunk. Az (I) általános képlető hatóanyagok adagja emberek esetében a választott vegyülettől, a kezelendő kóros állapottól, a beteg életkorától, a gyógyszerformától és egyéb tényezőktől függ; felnőtt egyének esetében naponta 0,1-tői 500 mg-ig terjedő mennyiség adagolása előnyös. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képlető (d)-2,3-dihidro-2’ J5 ’-dioxo-6-fluor-spiro[4H-1 -benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid-származékok - ebben a képletben Ra és Rb közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, a másiknak a jelentése l-(l-6 szénatomos alkonoil-oxi)-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoil-csoport, fenil-(l—4 szénatomos alkanoil)-csoport, 4-6 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkanoil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (4-6 szénatomos cikloalkil)-oxi-karbonil-csoport, vagy fenoxi-karbonil-csoport; vagy Ra jelentése hidrogénatom és Rb jelentése (1-4 szénatomos alkil)-fenil-szulfonilcsoport; vagy Ra és Ra jelentése egyaránt (1-4 szénatomos alkil)fenil-szulfonil-csoport; vagy pedig Ra jelentése -(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, - fenil-karbamoil-csoport vagy (4-6 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-csoport és Rb jelentése hidrogénatom -előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képlető vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R. és Rb a fenti, de R, az említett karbamoilcsoportoktól eltérő jelentésű, a (II) képlető (d)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6-fluor-spiro[4H-1 -benzopirán-4,4’ -imidazolidin]-2-karboxamidot valamely Rc-X általános képlető vegyülettel - ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
