203351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (d)-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-6-fluor-spiro-[4H-1-benzopirán-4,4'-imidazolidin]-2-karboxamid-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 351 B 2 7,66, 7,67 (2H, mindegyik s, -CONH2) 7,99 (1H, d, J-7,8 Hz, -NH) UY-színkép (Xm„) ran: 227, 288. 15. Példa (d)-2,3-Dihidro-2’,5’-dioxo-3’-(fenil-karbamoil)-6--fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4,-imidazolidin]-2--karboxamid E vegyületet 85% hozammal kapjuk, op.: 237 °C. Tömegszínkép (m/z): 398 (M+) IR-színkép (ySÍO cm'1: 3430, 3310, 3050, 2740, 1780, 1740, 1680, 1600, 1550, 1495, 1375, 1210. ‘H-NMR-színkép (DMSO-dé), 8 ppm: 2,63 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-13,7 Hz, C3-H) 2,89 (1H, dd, J-12,7 Hz, J-13,7 Hz, Cj-H) 5,03 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-12,7 Hz, C2-H) 7,0-7,5 (8H, m, Ar-H) 7,49, 7,77 (2H, mindegyik s, -CONH2) 10,16 (1H, s, -NH) 12,35 (1H, s, -NH) UV-színkép (Xmax) nm: 255, 286. 16. Példa 3,50 g (12,5 mmól) (d)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6- -fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2- -karboxamid dimetil-formamidos oldatához 527 mg (12,5 mmól) 60%-os nátrium-hídridet adunk, utána a reakcióelegyet 1 órán át 10-20 °C-on keverjük, majd -20 °C-ra hűtjük, 2,38 g (12,5 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridot adagolunk hozzá, és utána a keverést 0- 5°C hőmérsékleten további 2 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet jég-víz keverékbe öntjük, a kristályos csapadékot szűrjük, és kromatografáljuk. Eluálószerként 10% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. így 0,80 g (14,6%) (d)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6-fluor-1 ’-(p-toluol-szulfonil)-spiro[4H- 1-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamidot („A” vegyületet) és 1,89 g (26,9%) (d)-r,3’-bisz-(p-toluol-szulfonil)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6-fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamidot („B” vegyületet) kapunk. Az „A” vegyület jellemzői: Olvadáspontja 171 °C (bomlás közben). Tömegszínkép (m/z): 433 (M+) IR-színkép (ySlí) cm1: 3610, 3360, 1805, 1755, 1680, 1595, 1495, 1385,1325, 1190,1175,1090, 570, 545. 'H-NMR-színkép (DMSO-dé), 8 ppm: 2,00 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-14,2 Hz, C3-H) 2,49 (1H, dd, J-12,2 Hz, J-14,2 Hz, C3-H) 3,25 (3H, s, -CH3) 4,92 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-12,2 Hz, C2-H) 6,5-7,3 (3H, m, Ar-H) 7,47, 7,74 (2H, mindegyik s, -CONH2) 7,94, 7,90 (4H, mindegyik d, J-7,8 Hz, Ar-H) 9,28 (1H, s, -N3-H) UV-színkép (Xmtx) nm: 230, 283. A „B” vegyület jellemzői: Tömegszínkép (m/z): 587 (M+) IR-színkép (YÍSí) cm1: 3500, 3375, 2925, 2850, 1805, 1755, 1695, 1595, 1495, 1405, 1280, 1215, 1200, 1175, 1145, 1085, 665, 580, 565, 545. ‘H-NMR-színkép (DMSO-d«), 8 ppm: 1.98 (6H, s, -CH3*2) 2.49 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-14,2 Hz, C3-H) 2,74 (1H, dd, J-12,7 Hz, J-14,2 Hz, C3-H) 4.98 (1H, dd, J-2,4 Hz, J-12,7 Hz, C2-H) 6,5-8,0 (13H, m, Ar-H és -CONH2) UV-színkép (X^oi) vp: 234, 285. 17. Példa (d)-2,3-Dihidro-2’,5’-dioxo-6-fluor-3’-nikotinoil-spiro[4H-1 -benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid 3.50 g (12,5 mmól) (d)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6- -fluor-spiro[4H-l-benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2- -karboxamid dimetil-formamidos oldatához 5,10 g (50,3 mmól) trietil-amint és nikotinoil-klorid-hidrokloridot adunk 0-5 °C hőmérsékleten, utána a reakcióelegyet 5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartva keverjük, majd jég-víz keverékbe öntjük. A kristályos csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, s így 3,50 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 250 °C (bomlás közben). Tömegszínkép (m/z): 384 (M+) IR-színkép (7**) cm': 3450, 3320, 3280, 2700, 1780, 1730, 1660, 1565, 1485, 1355, 1320, 1195. ‘H-NMR-színkép (DMSO-d«), 8 ppm: 2.70 (1H, dd, J-2,5 Hz, J-13,7 Hz, Cj-H) 2,83 (1H, dd, J-12,2 Hz, J-13,7 Hz, C3-H) 4.99 (1H, dd, J-2,5 Hz, J-12,2 Hz, C2-H) 7,0-7,2 (4H, m, Ar-H és Py-H) 7,53, 7,76 (2H, mindegyik s, -CONH2) 8,10 (1H, m, Py-H) 8.70 (1H, dd, J—1,5 Hz, J-4,9 Hz, Py-H) 8,88 (1H, d, J—1,5 Hz, Py-H) 12,18 (1H, széles, N'-H) UV-színkép (Xmax) nm: 230, 280. Farmakológiai vizsgálatok 1. Példa A találmány szerinti vegyületek gátló hatása a galaktozémiás patkányok csípőidegében (nervus sciaticus-ában) végbemenő poliol- felhalmozódásra: Egyes találmány szerinti vegyületeket, valamint a kontrollként alkalmazott szorbinil nevű vegyületet, amely kémiailag (dl)-2,3-dihidro-2’,5’-dioxo-6-fluor-spiro[4H-l -benzopirán-4,4’-imidazolidin], orálisan adagoltunk körülbelül 50 g testsúlyú hím S.D. patkányoknak 10 mg/kg adagban, naponta egyszer, 8 napon keresztül, miközben a patkányokat 30% galaktózt tartalmazó étrendben tartottuk. Az utolsó adagolás után egy nappal a patkányok csípőidegét eltávolítottuk, és meghatároztuk az idegben felhalmozódott galaktit mennyiségét. Eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze. Jól látható, hogy a találmány szerinti vegyületek kitűnően gátolták a galaktit felhalmozódását. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
