203350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladáscsökkentő hatású triciklusos oxindol-származékok előállítására
1 HU 203 350 B 2 500 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A mennyiségi kitermeléssel előállított termék kis mintáját hexánból átkristályosítva az olvadáspont 53-57 *C. NMR (CDCI3): 1,23 (J-7 Hz, -CH3), 3,5 (-CH2-), 3,72 (J-7 Hz, ^ NCH2-), 4,26 (C1CH2-) és 6,6-7,1 (ArH) ppm. A2. 5-Etil-3,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol 142,9 g (0,565 mól) l-etil-5-(klór-acetoxi)-oxindolhoz lassan 301 g (2,26 mól) alumínium-kloridot adunk, a keveréket 1 óráig 165 °C-on melegítjük, majd 15 percig keverjük. A forró reakciókeveréket 4 liter jég/víz keverékéhez adjuk és a képződött csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. A vizes szűrletet diklór- metánnal (6*300 ml) extraháljuk, az egyesített szőrieteket magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot egyesítjük a leszúrt termékkel és etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés 85,9 g (70 %), op. 181-184 ’C. NMR (CDCI3): 1,29 (J-7 Hz, -CH3), 3,6 (-CH2-), 3,78 (J-7 Hz, i NCH2-), 4,66 (-OCH2-), 6,99 (ArH) és 7,05 (ArH) ppm. B) preparálás (17) képlet 5-Etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol Bl. 5-Etilamino-2,3-dihidro-benzofurán 148 g (1,09 mól) 5-amino-2,3-dihidro-benzofurán és 93 g W2 Raney-nikkel keverékét 850 ml etanolban 24 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük 25 °C-ra, átszűrjük és a szűrletet bepárolva mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő a várt köztiterméket. NMR (CDCI3): 1,2 (J-7 Hz, -CH3), 3,1 ("NCH2-), 3,12 (J-7 Hz, -CH2-), 3,26 (i NH), 4,42 (J-7 Hz, -OCH2-), 6,34 (J—8+2 Hz, ArH), 6,5 (ArH) és 6,62 (J-8 Hz, ArH) ppm. B2. 5-Etil-2,3-dihidro-furo[2,3-f]izatin 504 g (4 mól) oxalil-kloridot 350 ml diklór-metánban oldunk, lehűtjük 0 *C-ra és cseppenként, 30 perc alatt 50 ml diklór- metánban oldott 40,8 g (0,25 mól) 5-etilamino-2,3-dihidro- benzofuránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óráig 25 *C-on keverjük, majd az oldószert és az oxalil-klorid feleslegét vákuumban lepároljuk. A maradékot 575 ml diklór-metánban oldjuk és lehűtjük 0 °C-ra. A hideg oldathoz több részletben, 5 perc alatt 100 g (0,752 mól) alumínium- kloridot adunk. A reakcióelegyet 5 percig 0 "C-on, majd 1 óráig 25 "C-on keverjük. Ezután 2 liter jég/víz keverékre öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítva és bepárolva nyersterméket kapunk, melyet 650 g szilikagélen kromatografálunk tisztítás céljából. A kitermelés 22,1 g (41 %); op. 173-174 ’C. HRMS (M/e) Ci2Hn03N-re: Számított: 217,0739 Talált: 217,0731. B3. 5-Etil-2,3-dihidro-furo[2,3-f]izatin-hidrazon 11,0 g (50,7 millimól) 5-etil-2,3-dihidro-furo[2,3- fjizatin és 1,86 g (53,3 millimól) vízmentes hidrazin keverékét 100 ml etanolban 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A rakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra és a terméket összegyűjtjük és megszárítjuk. A kitermelés 10.4 g (88 %), op. 189-190 ’C. NMR (DMSO-dé): 1,12 és 1,16 (J-7 Hz, -CH3), 3,2 (J-8 Hz, -CH2-), 3,6 és 3,62 (J-7 Hz, ^ NCH2, 4,51 (J-8 Hz, -OCH2-), 6,77 és 7,49 (ArH), 6,98 (ArH) és 8,7 (-NH2) ppm. B4. 5-Etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol 3,6 g (0,156 mól) fémnátrium 117 ml etanollal készült oldatához 11,7 ml dimetil-szulfoxidot adunk. Az oldatot 55 ’C-ra melegítjük és 9,0 g (0,039 mól) 5- etil-2,3-dihidro-furo[2,3-fjizatin- hidrazont adunk hozzá. A hőmérsékletet 3,5 óráig 70 °C-on tartjuk, majd 500 ml telített sóoldat és 94 ml 2 n sósavoldat jéghideg keverékét adjuk az elegyhez. A vizes réteget etil- acetáttal (4*100 ml) extraháljuk és az egyesített kivonatokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket tisztítás céljából 150 g szilikagélen kromatografáljuk. A kitermelés 3,17 g (40 %); op. 106-107 ’C. HRMS (M/e) Ci^CW-re: Számított: 203,0947 Talált 203,0939. C) preparálás (18) képlet 1 -Etil-2-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta[f]indol Cl. 2,3-dihidro-5-etilamino-lH-indén A Bl. preparálás eljárását alkalmazva 47,0 g (0,353 mól) 5-amino- 2,3-dihidro-lH-indénből és 11 g W2 Raney-nikkelből kiindulva, etanollal a címben megadott vegyületet mennyiségileg állítjuk elő. NMR (CDCI3): 1,21 (J-7 Hz, -CH3), 1,8-2,3 (-CH2-), 2,8 (J-7 Hz, -CH2-), 3,17 (J-7 Hz,iNCH2-), 3,27 (2NH), 6,4 (J-8+2 Hz, ArH), 6,5 (ArH), és 7,0 (J-8 Hz, ArH) ppm. C2. 2,3-Dihidro-5-[(N-etil-N-bróm-acetil)-amino]-lH-indén 34,8 g (0,172 mól) bróm-acetil-bromidot 155 ml benzolban oldunk és 5 ’C-on 15 ml benzolban oldott 55.5 g (0,344 mól) 2,3-dihidro- 5-etilamino-lH-indént adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 25 ‘C- on keverjük és további 3,7 g (18,3 millimól) bróm-acetil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet átszűrjük és a szűrletet éterrel és 500 ml 0,5 n sósavoldattal hígítjuk. A szerves kivonatot 1 liter vízzel és 1 liter telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 44,2 g (91 % kitermelés) várt köztiterméket kapunk. NMR (CDCI3): 1,11 (J-7 Hz, -CH3), 1,8-2,4 (-CH2-), 2,91 (J-7 Hz, -CH2-), 3,61 (BrCH2-), 3,77 (J-7 Hz, - NCH2-, 6,9 (J-8+2 Hz, ArH), 7,0 (ArH) és 7,22 (ArH) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
