203350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladáscsökkentő hatású triciklusos oxindol-származékok előállítására
1 HU 203 350 B 2 Rí r3 z n Op., *c NMR (CDCI3) delta (J-7 Hz, > NCH2-), 4,37 (-CH), 6,76 (ArH), 7,02 (J-l Hz, -CH) és 735 (ArH). 7. Példa N-(4-Fluor-fenil)-l-etil-2-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-pirano[2,3-f]indol-3-karboxamid (2), R1-C2H5, R2- 4-fluor-fenil, R3, R4-H és n=2 128 mg (3,2 millimól) nátrium-hidrid (petrol-éterrel mosott) és 4 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 500 mg (2,3 millimól) 1- etil-2-oxo-2,3,6,7-tetrahidropirano[2,3-f]indolt, majd 15 perc keverés után 0,36 ml (3,2 millimól) (4-fluor-fenil)-izocianátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletein 30 percig keverjük, majd diklór-metán (50 ml) és jeges víz (50 ml) keverékéhez adjuk. A vizes fázist 35 ml diklór-etánnal extraháljuk, majd 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A megsavanyított réteget friss diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 1,6 g maradékot etil-acetátban oldjuk, sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 709 mg nyersterméket kapunk. Diklór-metán- diizopropil-éter-elegyből átkristályosítva 490 mg (60 % kitermelés) terméket kapunk; olvadáspont 212-214 °C. Elemanalízis C2oHi9C>3N2F-re: C H N Számított: 67,8 5,4 7,9 Talált: 67,3 5,5 8,2. NMR (CDCI3): 1,3 (J-7 Hz, -CH3), 1,7-2,2 (-CH2), 2,8 (J-7 Hz, -CH2-), 3,74 (J-7 Hz, >NCH2-), 4,11 (J=5 Hz, -CH2-), 4,25 (-CH), 6,5 (ArH), 6,94 (J-8+8 Hz, ArH), 7,23 (ArH), 7^49 (J-8 Hz+6 Hz, ArH) és 9,73 (^NH) ppm. 8. Példa N-(4-Klór-fenil)-l-etil-2-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta[f|indol-3-karboxamid, (4), R1-C2H5, Rs -4-klór-fenil, Z-CH2, n-1 A 7. példa eljárását alkalmazva és 3,0 g (14,9 millimól) 1 -etil-2-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta[f]indolból és 2,59 g (16,9 millimól) (4-klór-fenil)izocianátból kiindulva 650 mg (12 % kitermelés) várt terméket kapunk; op. 191-192,5 'C. Elemanalízis C2oHi9C>2N2Cl-re: C H N Számított: 67,3 5,4 7,9 Talált: 67,3 5,4 7,8. 9. Példa N-(5-Metil-tiazol-2-il)-2-etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g]indol-4-karboxamid, (5), R1-C2H5, R^- 5-metil-tiazol-2-il 348 mg (1,27 millimól) etil-2-etil-3-oxo-3,4-dihid-ro-furo[3,2- g]indol-4-karboxilát és 290 mg (2,54 millimól) 2-amino-5-metil-tiazol keverékét 14 ml benzolban 50 percig visszafolyatás közben forraljuk, a kondenzátort 4A molekulaszitákkal töltött Soxhlet- készülékkel összekötve. Ezután a reakciókeveréket 35 ml diklór- metán és 35 ml jéghideg 1 n sósavoldat keverékéhez adjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán-diizopropil- éter-elegyből átkristályosítva 365 mg (84 % kitermelés) terméket kapunk; op. 165-175 °C (bomlás). NMR (CDCI3): 1,3 (J-7 Hz, -CH3), 1,98 (-CH3), 4,1 (J-7 Hz, >NCH2-), 6,7 (H), 6,72 (J-2 Hz, ArH), 7,16 (-CH), 7,22 (J-8 Hz, ArH), 7,47 (J-2 Hz, ArH) és 7,72 (J—8 Hz, ArH) ppm. 10. Példa A 9. példa eljárását alkalmazva és a megfelelő reagensekből kiindulva a következő 2-etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g]indol- 4-karboxamidokat állítjuk elő: (11) általános képlet R. Rs ch3-4-FC6H4-C2H5-4-FC6H4-C2H5-3-FC6H4-C2H5-2-FC6H4-C2H5-2,4-F2C6H3-c2h5-2,5-F2C6H3-C2H5-3,5-F2C«H3-ch3-2-tiazolil C2H3-2-piridil ch3-4-piridil ch3-5-metil-2-tiazolil n-C3H7-2-piridil A) preparálás (12) képlet 5-Etil-3,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol Al. l-Etil-5-(klór-acetoxi)-indol 100 g (0,565 mól) l-etil-5-hidroxi-oxindol, 91,3 ml (1,13 mól) piridin és 565 ml diklór-metán szuszpenziójához 0 °C-on, cseppenként 100 ml diklór-metánban oldott 89,3 ml (1,13 mól) klór-acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 1 liter jéghideg 2 n sósavoldat és 500 ml diklor-metán keverékéhez adjuk. A vizes fázist ismét 300 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
