203349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szelektív az adenozin-receptorokra ható diimidazo- és imidazopirazolo-pirimidinek, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 349 B 2 akcióelegyet 4 órán keresztül melegítjük reflux-hőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a fehér szilárd anyagot butanonban felvesszük. A szuszpenziót szűrjük és a fehér csapadékot átkristályosítjuk 5% MeOH/butanon elegyből, így 116,9 g kissé sárgás kristályokat kapunk. Ezeket vákuumban szárítjuk 80 'C-on 24 órán keresztül és 88 mg (S)-7,8-dihidro-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[ 1,2-c:4’ ,5 ’-ejpirimidint kapunk (op.: 268-270 *C). 12. példa Először 14 g kiindulási anyagot, l-fenil-4,6-diklórpirazolo[3,4-d]pirimidint szuszpendálunk 40 ml etanolban. Utána hozzáadunk 2,6 g lR,2S-(-)-norefedrint és a reakcióelegyet 48 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és az olajat flash-kromatografáljuk (50-70% Et20/hexán) és 2,1 g [S- (R*,S*)]-a-{l-[(lfenil-6-klór-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino]etil>-fenil-metanolt kapunk. Utána 700 mg fenti terméket, [S-(R*,S*)]-a-{l-[(l-fenil-6-klór-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-amino] -etil}-fenil-metanolt feloldunk 50 ml CH3CN-ben, majd keverés közben hozzáadunk 0,26 ml SOCl2-t. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a maradékot flash-kromatografáljuk (2-4-8-10% MeOH/CHCb) így 840 mg anyagot kapunk, mely a termék és a kiindulási anyag elegye. Ezt ismét tisztítjuk radiális kromatográfiás módszerrel (20-30-50% etanol/hexán elegy, 4 mm-es lemez) és 210 mg (2S- transz)-2,7-dihidro-2-metil-3,7- difenil-5-klór-3H-imidazo[l,2-c]pirazolo [4,3-e]pirimidint nyerünk. Ezt követően 210 mg fenti terméket, (2S-transz)- 2,7-dihidro-2-metil-3,7-difenil-5-klór-3H-imidazo[l,2- -c]pirazolo[4,3- ejpirimidint, 4 ml n-propanolban oldva, keverés közben hozzáadunk 16 mg nátriumból és 1 ml n-propanolból készített oldathoz és fehér csapadék (NaCl) képződik. 3 óra múlva a reakcióelegyet 100 ml telített NaCl-ba öntjük és CHCb-mal extraháljuk (2-szer, 100 ml). Az egyesített szerves fázisokat vákuumban besűrítjük, egy olajat kapunk, melyet radiális kromatográfiás módszerrel tisztítunk (2% Me- OH/CHCh, 2 mm-es lemez) így 217 mg fehér habot kapunk. Ezt 8 napig szárítjuk P2Oj-on vákuumban és kb. 180 mg (2S-transz)-2,7- dihidro-2-metil-3,7-difenil-5-propoxi-3H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidint nyerünk. M+H+-386 13. példa 100 g violursavat adunk 1 liter vízhez heves állandó keverés mellett és 70 *C-ra melegítjük. 200 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá részletekben 15 perc alatt. 2,5 óra múlva szűrjük a reakcióelegyet és a csapadékot vízzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 98 ‘C-on 3 órán keresztül szárítjuk, így 75 g 5-amino-2,4,6-trihidroxi-pirimidin képződik. 75 g 5-amino-2,4,6-trihidroxi-pirimidint feloldunk 14-5% nátrium-hidroxidban erős, állandó keverés közben és egy ibolyaszínű oldat keletkezik. A reakcióelegyet 60 ‘C-ra melegítjük és 63 ml fenil-izotiocianátot adunk hozzá cseppenként, 14 óra alatt. A reakcióelegy színe halvány sárgára változik. Az elegyet további 2 órán keresztül keverjük 60 ‘C-on, lehűtjük és megsavanyítjuk jégecettel, ekkor kissé sárga csapadék képződik. Ezt szűrjük és kb. 75 g N-(2,4,6-trihidroxi-5-pirimidil)-N’-fenil-tiokarbamid keletkezik. Kb. 75 g N-(2,4,6-trihidroxi-5-pirimidil)-N’-fenil-tiokarbamidot 600 ml konc. sósavval hozunk össze, és refluxhőmérsékleten 5 órán át melegítjük (jelentős habzás keletkezik). Ezt azután 2 liter vízzel felhígítjuk és közvetlenül szűrjük és vízzel mossuk. Ezt vákuumban szárítjuk 80 *C-on 2 napon keresztül, és 50,08 g terméket kapunk (34%-os hozam a violursavra számítva). Egy kis mintát triturálunk meleg jégecettel és 2,6- dihidroxi-9-fenil-8-purintiol-intermediert nyerünk. 10 g 2,6-dihidroxi-9-fenil-8-purintiolt feloldunk kb. 100 ml 1 n nátrium-hidroxidban, utána hozzáadunk kb. 30 g Raney-nikkelt Enyhe habzás lép fel. A reakcióelegyet lassan melegítjük refluxhőmérsékletre (olajfürdő, kb. 120 *C). 14 óra múlva leszűrjük az elegyet. A szűrletet lehűtjük kb. 4 ‘C-ra és megszűrjük. A fehér szilárd anyagot meleg vízben feloldjuk és szenet adunk hozzá, szűrjük és konc. sósavval kezeljük, mire fehér csapadék képződik. Ezt szűrjük, vákuumban szárítjuk 80 °C-on három órán keresztül és 3,3 g 2,6-dihidroxi-9-fenil-purint nyerünk (38%-os hozam). 3,3 g 2,6-dihidroxi-9-fenil-purint adunk keverés közben egy szuszpenzióhoz, mely 17 g PClj-öt tartalmaz 83 ml POCU-ban. A reakcióelegyet refluxhőmérsékleten melegítjük 26 órán keresztül (120 ‘C-os olajfürdő). Lehűtés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot gondosan lehűtjük jeges vízben és a vizes oldatot extraháljuk Et20-val (3-szor 200 ml). Az egyesített szerves fázist MgSCL-on szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 342 g terméket kapunk. Ezt, miután etanol/víz elegyből átkristályosítottuk, vákuumban szárítjuk 80 ‘C-on 3 napon keresztül, így 1,40 g 2,6- diklór-9-fenil-purint nyerünk. 1,24 g 2,6-diklór-9-fenil-purint 50 ml absz. etanollal, 0,7 ml trietil-aminnal, 0,71 g R-(+)-2-amino-3-fenil-l-propanollal elegyítünk és 5 órán keresztül melegítjük refluxhőmérsékleten. Ezután az oldószert eltávolítjuk vákuumban és a maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (5% metanol/triklór-metán) és 1,47 g (R)-ß-[(9-fenil-2-kl6r-lH-purin-6-il)-amino]-fenil-propanolt nyerünk. 340 mg nátriumot feloldunk 40 ml n-propanolban. Hozzáadunk 1,4 g (R)-ß-[(9-fenil-2-kl6r-lH-purin-6- il)-amino]-fenil-propanolt és a reakcióelegyet 4 órán kersztül melegítjük refluxhőmérsékleten. Lehűtés után a reakcióelegyet kb. 200 ml 95 %-os telített nátriumklorid-oldatba öntjük és extraháljuk triklór-metánnal (3-szor 200 ml). Az egyesített szerves extraktumokat MgSCL-on szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk, (2%-os metanol/triklór-metán) és 1,4 g tennék keletkezik. Ezt átkristályosítjuk kb. 5%-os izopropil-alkohol/hexán elegyből és 1,05 g szennyezett terméket kapunk. Ebből 300 mg-ot ismét átkristályosítunk 5%-os izopropil-alkohol/hexán elegyből és 80 *C-on, 168 órán keresztül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 t <t> 10
