203349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szelektív az adenozin-receptorokra ható diimidazo- és imidazopirazolo-pirimidinek, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 349 B 2 vákuumban szárítjuk, így 211 mg (R)-ß-[(2-propoxi-9-fenil-lH-purin-6-il)-amino]-fenil-propanolt nyerünk. 750 mg (R)-ß-[(2-propoxi-9-fenil-lH-purin-6-il)-amino]-fenil-propanolt feloldunk 40 ml száraz diklórmetánban, hozzáadunk 0,95 ml SOCb-t és három órán át melegítjük refluxhőmérsékleten. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot radiális kromatográfiás módszerrel (5%-os metanol/triklór-metán) tisztítjuk. A terméket ezután kb. 20% izopropil-alkohol/hexán elegyból átkristályosítjuk és 180 mg termék keletkezik. Ezt ismét tisztítjuk radiális kromatográfiás módszerrel (3-6% metanol/triklőr-metán, 2 mm-es lemez) és egy maradékot kapunk, melyet éterrel triturálunk. A szilárd anyagot összegyűjtjük és vákuumban szérítjuk 39 *C- on 168 órán keresztül, így 114,2 mg világos barna szilárd terméket kapunk. Ezt radiális kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (3-6% metanol/triklór-metán) és 60mg (R)-7,8-dihidro-3-fenil-8-(fenil-metil)-5-propoxi-3H-diimidazo[ 1,2-c: 4 ’ ,5 ’ -ejpirimidint nyerünk. 14. példa 100 g violursavat adunk 1 liter vízhez erős állandó keverés mellett és az elegyet 70 'C-ra melegítjük. 200 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá részletekben 15 perc alatt. 2,5 óra múlva a reakcióelegyet szűrjük, és a csapadékot vízzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk 98 *C-on 3 órán keresztül, így 75 g 5-amino-2,4,6-trihidroxi-pirimidint kapunk. 75 g 5-amino-2,4,6-trihidroxj-pirimidint feloldunk 1,5-5% nátrium-hidroxidban erós állandó keverés közben és egy ibolyaszínil oldat képződik. Az elegyet 60’C-ra melegítjük és hozzáadunk 63 ml fenil-izotiocianátot cseppenként 1,5 órán keresztül. Az elegy színe halvány sárgára változik. Az elegyet további 2 órán át keverjük 60 *C-on, lehűtjük és megsavanyítjuk jégecettel, mire halvány sárga csapadék keletkezik. Ezt leszűrjük és kb. 75 g N-(2,4,6-trihidroxi-5-pirimidil)N’-fenil- tiokarbamidot kapunk. Kb. 75 g N-(2,4,6-trihidroxi-5-pirimidil)-N,-fenil-tiokarbamidhoz 600 ml konc. sósavat adunk és refluxhőmérsékleten melegítjük 5 órán keresztül (jelentős habzás képződik). Az elegyet ezután felhígítjuk 2 liter vízzel és közvetlenül szűrjük és vízzel mossuk. Vákuumban szárítjuk 80 *C-on 2 napon keresztül és 50,08 g terméket kapunk (34%-os hozam a violursavra számítva). Kevés mintát triturálunk meleg jégecettel és 2,6-dihidroxi-9-fenil-8-purin-tiolt kapunk. 25 g 2,6-dihidroxi-9-fenil-8-purin-tiolt feloldunk 250 ml 1 n nátrium-hidroxidban és hozzáadunk 75 g Raney-nikkelt. Az elegyet refluxhőmérsékleten melegítjük 2 órán keresztül és ezután még melegen szűrjük celiten keresztül. A szűrletet kb. 4 *C-ra hűtjük, a fehér csapadékot összegyűjtjük, forró vízben feloldjuk, szenet adunk hozzá, szűrjük, jégfürdőben lehűtjük és konc. sósavval megsavanyítjuk. A fehér terméket összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk 70 °C-on 2 napon keresztül és így 11,3 g 2,6-dihidroxi-9-fenil-purint nyerünk. 11.2 g 2,6-dihidroxi-9-fenil-purinhoz 280 ml POCI3- at és 57 g PClj-ot adunk és refluxhőmérsékleten hevítjük 24 órán keresztül (olajfürdő, 120 *C). Az oldószert ezután eltávolítjuk vákuumban és a maradékot jégben hirtelen lehűtjük. A vizes réteget éterrel extraháljuk (4- szer 500 ml), az egyesített szerves fázisokat MgSCL-on szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kb. 4 g sárga szilárd termék keletkezik. Ezt etanol/víz elegyből átkristályosítjuk és 2,39 g 2,6-diklór-9-fenil-purint kapunk vákuumban szárítva 80 *C-on 48 (kán keresztül. 2,0 g 2,6-diklór-9-fenil-purinhoz hozzáadunk 1,15 g S-(+)-2-amino-3-fenil-l-propanolt, 1,13 ml trietilamint és 70 ml absz. etanolt A reakcióelegyet ezután refluxhőmérsékleten melegítjük 4 órán át Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot flashkromatográfiásan tisztítjuk (3-5% metanol/triklór-metán). Ekkor 2,77 g (S)-ß-[(9-fenil-2-kl6r-lH-purin-6- il)-amino]-fenil-propanolt nyerünk. 836 mg nátriumot feloldunk 60 ml n-propanolban. 2,76 g (S)-ß-[(9-fenil-2-kl6r-lH-purin-6-il)-amino]-fenil-propanolt, 20 ml n-propanolban adunk a reakcióelegyhez és 5 órán keresztül melegítjük refluxhőmérsékleten. Lehűtés után 200 ml 95 %-os nátrium-kloridba öntjük és triklór-metánnal extraháljuk (3-szor 200 ml). Az egyesített szerves extraktumokat MgSCL-on szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, így egy maradék képződik, melyet flash-kromatográfiásan tisztítunk. Ez 2,15 g terméket eredményez. Ezt átkristályosítjuk 5% izopropilalkohol/hexán elegyből, és vákuumban, 70 'C-on, 24 órán át tartó szárítás után 1,78 g (S)-ß-[(2-propoxi-9-fenil-1 H-purin-6-il)-amino]-fenil-propanolt nyerünk (op.: 126-128 *C). 1.2 g (S)-ß-[(2-propoxi-9-fenil-lH-purin-6-il)- amino]-fenil-propanolt feloldunk 60 ml száraz diklór-metánban és 1,53 ml SOCl2-t adunk hozzá. A reakcióelegyet refluxhőmérsékleten hevítjük nitrogénatmoszférában 4 órán keresztül. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és a maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (5% metanol/triklór- metán), így 0,99 g termék keletkezik. Ezt nagyvákuumban szárítjuk 39 °C- on 7 napon keresztül és 437,8 mg (S)-7,8-dihidro-3- fenil-8-(fenil-metil)-5-propoxi-3H-diimidazo[l,2-c:4’, 5’-e]pirimidint nyerünk (op.: 74-80 *C). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol Rl jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy ß-D-ribofuranozil-csoport; R.2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; Y jelentése -N- vagy -CH- csoport; Z jelentése ~N- vagy -CH- csoport azzal a megkötéssel, hogy Y és Z jelentése egymástól eltérő; n értéke 1, 2, vagy 3; L jelentése hidrogénatom és M jelentése fenilcsoport, vagy L jelentése fenilcsoport és M jelentése hidrogénatom; azzal jellemezve, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
