203349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szelektív az adenozin-receptorokra ható diimidazo- és imidazopirazolo-pirimidinek, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 349 B 2 na maradékot felvesszük 250 ml CHCl3-ban. A szerves fázist 200 ml vízzel, 200 ml telített NaCl-dal mossuk, MgS04-on szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, míg barna olaj képződik melyet flash-kromatográfiásan (50% etanol/hexán) tisztítunk, így 850 mg tiszta viszkózus olaj, (2R-transz)-2,7-dihidro-2-metil-3,7-difenil-5-klór-3H-imidazo[l,2-c]pirazolo[4,3-e] pirimidin keletkezik. 51 g nátriumot feloldunk 5 ml n-propanolban, 670 mg fenti terméket (2R-transz)-2,7-dihidro-2- metil-3,7-difenil-5-klór-3H-imidazo[l,2-c]pirazolo [4,3-e]pirimidint 15 ml n-propanolban oldva adunk a propoxi-oldathoz keverés közben. 1 óra múlva a reakcióelegyet 200 ml telített NaCl-ba öntjük és az extraktumokat MgSCVon szárítjuk, szűrjük és besűrítjük míg egy olaj keletkezik, melyet radiális kromatográfiás módszerrel (30-50-70-90% etanol/hexán, 2 mm-es lemez) tisztítunk, így 600 mg (2R-transz)-2,7-dihidro-2-metil-3,7-difenil-5-propoxi-3H-imidazo[l,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin keletkezik. M+H*-386 (A kémiai ionizációs tőmegspektrum alapján a molekulasúly megfelel a képletnek.) 8. példa Először 2,0 g 6-klór-9-fenil-purint elegyítünk 1,38 g (R)-(+)-2-amino-3-fenil-l-propanollal, 1,27 ml EtjN- nal, 50 ml absz. etanollal és lefluxhőmérsékleten melegítjük 5 órán át. Az oldószert ezután eltávolítjuk és a maradékot flash-kromatográfiásan (5% MeOH/CHCl3) tisztítjuk, ezt követi egy második tisztítás (24-5% Me- OH/CHCl3) ekkor 2,66 g fehér habot nyerünk (hozam 88%). Ezt átkristályosítjuk kb. 10% izopropil-alkohol/hexán elegyből és vákuumban szárítjuk 90 *C-on 4 napon keresztül. 1,28 g fehér szilárd anyag (R)-ß-[(9- -fenil-9H-purin-6-il)-amino]-fenil-propanol keletkezik (op.: 130-132 *C). Ezután 1 g fenti terméket, (R)-ß-[(9-fenil-9H-purin- 6-il)-amino]-fenil-propanolt feloldunk 50 ml CH2CI2- ben, mely 1,5 ml SOCb-t tartalmaz, és 6 órán keresztül melegítjük lefluxhőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot butanonban felvesszük és szűrjük. A fehér csapadékot átkristályositjuk kb. 5% metanol/butanon elegyből és vákuumban szárítjuk 3 napon keresztül. 430 mg (R)-7,8-dihidro- 3-fenil-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[l ,2-c:4’4 ’-ejpirimidint nyerünk. 9. példa Először 2,5 g 6-klór-purint feloldunk 60 ml abszolút etanolban, majd hozzáadunk 2,25 ml EtaN-t és 2,45 g R-(+)-2-amino-3-fenil-l-propanolt keverés közben. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot flashkromatográfiásan (10-15% MeOH/CHCl3) tisztítjuk, így 3,35 g tennék képződik. Ezt átkristályosítjuk kb. 40% izopropil-alkohol/hexán elegyből, 2,23 R-ß-[(lH- purin-6-il)-amino]-fenil-propanolt nyerünk 80 *C-on, 48 órán át tartó vákuumban történő szárítás után. Ezt követően 14 g fenti terméket, R-ß-[(lH-purin- 6-il)-amino]-fenil-propanolt 60 ml száraz CftCb-ben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 2,85 ml SOCh-t. A reakcióelegyet refluxhőmérsékleten melegítjük 4 órán át és ezután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre egy éjjelen át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot felvesszük 100 ml butanonban. Ezt leszűrjük és 1670 mg sárga szilárd anyagot kapunk. Ezt átkristályosítjuk 10% MeOH/butanon elegyből és kemencében, vákuum alatt, 85 *C-on történő szárítás után 690 mg terméket kapunk. A szabad bázist úgy készítjük, hogy NaHC03-tal kezeljük és a maradékot radiális kromatográfiás módszerrel (10-20% Me- OH/CHCl3, 2 mm-es lemez) tisztítjuk. Nagyvákuumban, 39 *C-on 6 napig tartó szárítás után 97,0 mg (R)-7,8-dihidro-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[l,2-c:4’4’-e] pirimidint nyerünk (op.: 140 *C). 10. példa Először 1 g kiindulási anyagot, 4-klór-l-fenil-pirazolo[3,4-d]pirimidint reagáltatunk 651 mg (S)-(-)-2- -amino-3-fenil-l-propanollal és 0,6 ml EtjN-nal 60 ml abszolút etanolban és refluxhőmérsékleten melegítjük 5 órán keresztül. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot flash- kromatográfiásan (10- 15-20% izopropil-alkohol/hexán) tisztítjuk és egy szilárd fehér anyagot kapunk, melyet átkristályosítunk kb. 20% izopropil-alkohol/hexán elegyből és vákuumkemencében történő szárítás után 1,06 g (S)-ß-[(l-fenil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-amino]-fenil-propanolt nyerünk (op.: 114-117 *C). Ezután 300 mg-ot a fenti termékből, (S)-ß-t(l-fenillH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-amino]-fenil-propanolból, feloldunk, 15 ml CftCh-ban, ezt követően 0,44 ml SOCb-t adunk hozzá. A reakcióelegyet refluxhőmérsékleten melegítjük 34 órán keresztül. Az oldószert nitrogénáramban eltávolítjuk. A fehér szilárd anyagot átkristályosítjuk kb. 30% izopropil-alkohol/hexán elegyből, majd egy második átkristályosítás következik kb. 5% MeOH/butanon elegyből, így 45 mg (S)-2,7-dihidro-7-fenil-2-(fenil-metil)-3H-imidazo[l,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin képződik 39 *C-on 5 napig tartó vákuumban történő szárítás után (op.: 255 *C). 11. példa Kezdetben 24 g 6-klór-purint szuszpendálunk 60 ml etanolban. Utána 2,45 g (S)-(-)-2-amino-3-fenil-l-propanolt és 2,25 ml EtsN-t adunk hozzá és a reqitpióelegyet 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Vékonyréteg-kromatográfiás módszer nem mutat változást Ezután az elegyet 20 órán keresztül melegítjük refluxhőmérsékleten. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot flash-kromatográfiásan (10% MeOH/CHCl3) tisztítjuk, így kb. 3 g terméket kapunk. Ezt kétszer átkristályosítjuk kb. 40% izopropilalkohol/hexán elegyből és vákuumkemencében, 80 *C- on történő, 72 órai szárítás után 2,13 g fehér, szilárd S- ß-[(lH-purin-6-il)-amino]-fenil-propanolt nyerünk (op.: 207-209 *C). Ezután 300 mg fenti terméket, S-ß-[(lH-purjB-6-il)aminoj-fenil-propanolt ismét szuszpendálunk.*-20 ml CftCb-ben. Majd hozzáadunk 047 ml SOCU-fcés a re-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
