203349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szelektív az adenozin-receptorokra ható diimidazo- és imidazopirazolo-pirimidinek, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 349 B 2 4. példa Először 2,0 g 6-klór-9-fenil-purint elegyítünk 1,38 g (S)-(-)-2-amino-3-fenil-l-propanollal, 1,27 ml Et3N- nal, 50 ml abszolút etanollal, majd refluxhőmérsékleten melegítjük 5 órán át. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és amaradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (2,5-5% MeOH/CHCb), így 2,27 g terméket nyerünk (76%-os hozam). Ezt átkristályosítjuk kb. 10%-os izopropil-alkohol/hexán elegyből és az anyagot három napig 90 *C-on vákuumban szárítjuk, így 0,87 g fehér szilárd anyagot kapunk, ami (S)-ß- [(9-fenil-9H- purin-6-il)-amino]-fenil-propanol (op.: 130-132 *C). Ezután 1,13 g (S)-ß-[(9-fenil-9H-purin-6-il)-amino]-fenil-propanolt feloldunk 50 ml CHíCb-ban 1,7 ml SOCb-vel együtt, és refluxhőmérsékleten melegítjük 6 órán át. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot felvesszük butanonban és szűrjük. A fehér csapadékot átkristályosítjuk kb. 5% MeOH/butanon elegyből a terméket vákuumban 39 *C-on 2 napon át szárítjuk, és így 530 mg (S)-7,8- dihidro-3-fenil-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[ 1,2-c:4’,5’-e]pirimidint kapunk (op.: 270°C). 5. példa Először 5,0 g 6-klór-purin-ribozidot szuszpendálunk 100 ml száraz C^Ck-ben, azután hozzáadunk 8,02ml trietil-amint. A reakcióelegyet 0 *C-ra hűtjük, majd 6,68 ml benzoil-kloridot adunk hozzá cseppenként. A klorid hozzáadása után a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 24 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot feloldjuk 500 ml etil-alkoholban. A szerves fázist 300 ml vízzel, 300 ml telített NaHC03-mal mossuk, majd háromszor 300 ml telített NaCl-dal, MgSO<on szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, míg egy barna olaj képződik. Ezt flash-kromatográfiásan (10-30-60% etilalkohol/hexán) tisztítjuk, 10,3 g 6-kl6r-9-(ß-D-2,3,5- tribenzoil-ribofuranozil)-9H-purint nyerünk. Ezután 4,0 g 6-kl6r-9-(ß-D-2,3,5-tribenzoil-ribofuranozil)-9H-purint összehozunk 1,01 g (S)-(-)-2-amino-3-fenil-l-propanollal és 0,9 g Eternal 100 ml absz. etanollal és 4 órán keresztül melegítjük refluxhőmérsékleten. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot flash-kromatográfiásan (5% MeOH/CHCb) tisztítjuk, így 2,36 g (S)-ß-{[9-(ß-D-2,3,5- tribenzoil-ribofuranozil)-9H-purin-6-il]-amino}-fenil-propanolt és 1,73 g szennyezett anyagot nyerünk. Utána 2,36 g (S)-ß-{[9-(ß-D-2,3,5-tribenzoil-ribofuranozil)-9H-purin-6-il]-amino >-fenil-propanolt feloldunk 80 ml száraz CHjClj-ben és 1,7 ml SOCb-vel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül melegítjük refluxhőmérsékleten, szobahőmérsékletre hűtjük, egy éjjelen át keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot flash-kromatográfiásan (5% MeOH/CHCb) tisztítjuk, így 1,77 g S-7,8-dihidno-3- (ß-D-2,3,5-tribenzoil-ribofuranozil)-8-(fenil-metil)-3 H-diimi-dazo[l,2-c:4’,5’-e] pirimidint nyerünk (hozam 77%). Az 1,77 g S-7,8-dihidro-3-(ß-D-2,3,5-tribenzoilribofuranozil)-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[l,2-c:4’ 8 3’-c]pirimidint 60 ml metanolban feloldjuk és katalitikus mennyiségű NaOMe-vel kezeljük. 24 óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot flash-kromatográfiásan (10-20-50 % Me- OH/CHCb, 1 mm-es lemez) tisztítjuk, így 700 mg terméket kapunk. Ezt trituláljuk (kb. 5%) éter/hexán eleggyel, vákuumban szárítjuk 39 °C-on 6 napon keresztül és 470 mg S-7,8-dihidro-3-(ß-D-ribofuranozil)-8-(fenil-metil)-3 H-diimidazo[ 1,2-c: 4’, 5 ’ -e]pirimidint nyerünk. 6. példa 2,5 g l-fenil-4,6-diklór-pirazolo[3,4-d]pirimidin kiindulási anyagot 60 ml etanolban szuszpendálunk. Ezután 4,28 g (S)-(-)-2- amino-3 -fenil- 1-propanolt adunk hozzá és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és a nyers olajat flash-kromatográfiásan (10-15-20% izopropil-alkohol/hexán) tisztítjuk és 3,5 g (S)-ß-[(l-fenil-6-kl6r- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-amino]-fenil-propanolt kapunk (97%). 1,037 g fenti terméket (S)-ß-[(l-fenil-6-klór-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-amino]-fenil-propanolt feloldunk ezután 25 ml CHCb-ban. Utána 1,38 ml tionil-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. Utána fagyasztóba helyezzük -28 *C- on. 5 óra múlva a csapadékot szűrjük és összegyűjtjük, hideg CHCh-mal mossuk. A fehér szilárd anyagot vákuumkemencében szárítjuk 70 *C-on, 24 órán keresztül, így 550 mg (S)-2,7-dihidro-7-fenil-2-(fenil-metil)- 5-klór-3H-imidazo[ 1,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidint nyerünk (56%). Ezután 20 mg nátriumot reagáltatunk 3 ml n-propanollal. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük és 209 g fenti terméket, (S)-2,7-dihidro-7-fenil-2-(fenil-metil)-5- -klór-3H-imidazo[ 1,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidint adunk hozzá keverés közben. 1 óra múlva a reakcióelegyet 100 ml telített NaCl-oldatba öntjük és 200 ml CHCb-mal extraháljuk. A szerves fázist MgSCVon szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, hogy egy olajat kapjunk, melyet radiális kromatográfiás módszerrel (5- 10% MeOH/CHCb, 1 mm-es lemez) tisztítunk, így 168 mg (S)-2,7-dihidro-7-fenil-2-(fenil-metil)-5-propoxi-3H-imidazo[ 1,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidint nyerünk (75%). 7. példa Először 2 g kiindulási anyagot, l-fenil-4,6-diklórpirazolo[3,4-d]pirimidint 50 ml etanolban szuszpendállunk, ezután 5,6 g lS,2R-norefedrint adunk hozzá, 24 órai keverés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyersanyagot flash-kromatográfiásan (10% izoporpil-alkohol/hexán) tisztítjuk. 1,9 g [R-(S*,R*)J- a- {1 -[(l-fenil-6-klór-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino]-etil)-fenil-metanolt nyerünk. Ezután 1,9 g fenti terméket, [R-(S*,R*)]-a-{l-[(l-fenil-6-klór-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)/amino]-etil)-fenil-metanolt 2,2 ml SOCh-vel elegyítünk 150 ml CH3CN-ben keverés közben. 20 óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a bar5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 í t; 69 <
