203349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szelektív az adenozin-receptorokra ható diimidazo- és imidazopirazolo-pirimidinek, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 349 B 2 A következőkben pédákkal mutatjuk be a találmányt, ezek azonban nem korlátozzák az oltalmi kört. 1. példa Először 2,81 g l-fenil-4,6-diklór-pirazolo[3,4-d]pirimidint 60 ml etanolban szuszpendálunk. Majd keverés közben hozzáadunk 3,2 g R-(+)-2-amino-3-fenil- 1-propánok. 48 óra múlva az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az olajat flash-kromatografáljuk (2-3-7 % MeOH/CHCb), úgy 3,80 g (R)-|J-[(l-fenil-6-klór-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-amino] -fenil-propanolterméket nyerünk (95%). Ezután 1,234 g (R)-ß-[( 1 -fenil-6-klór-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino]-fenil-propanolt feloldunk 50 ml CHCb-ban és keverés közben hozzáadunk 1,69 ml SOCb-t 6 őrá múlva fagyasztóba tesszük és -28 *C-on tartjuk egy éjjelen át Ezután megszűrjük és a fehér csapadékot 50 ml hideg CHClj-mal átmossuk. A fehér szilárd anyagot összegyűjtjük és vákuumkemencében szárítjuk 70 *C-on 24 órán keresztül. 650 mg (R)-2,7-dihidro-7-fenil-2-(fenil-metil)-5- klór-3H-imidazo[ 1,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin-terméket kapunk. 50 mg nátriumot reagáltatunk 20 ml n-propanolban. Utána 650 mg (R)-2,7-dihidro-7-fenil-2-(fenil-inetil)-5-klór-3H-imidazo[l,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidint adunk hozzá keverés közben nitrogénatmoszférában. 1,5 óra múlva szobahőmérsékleten a zavaros fehér reakcióelegyet 100 ml telített NaCl-ba öntjük és 200 ml CHCh-mal extraháljuk. A szerves fázist MgSO<-on szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, így egy olajat kapunk, melyet radiális kromatográfiás módszerrel (10-20-30% izopropil-alkohol/hexán, 4 mm-es lemez) tisztítunk és 200 mg terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás módszer két elkülönített rendszerben egy tiszta terméket mutat. A fenti tennék átkristályosítása 132 mg (R)-2,7-dihidro-7-fenil-2-(fenil-metil)-5-propoxi-3H-imidazo[l,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin-terméket ad, fehér szilárd alakban (op.: 45-48 *C). 2. példa Először 5,0 g 6-klór-purin-ribozidot szuszpendálunk 100 ml száraz CH2Cb-ben, majd hozzáadunk 8,02 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 0 *C-ra hűtjük, utána cseppenként hozzáadunk 6,68 ml benzoil-kloridot. A benzoil-klorid hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 24 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot feloldjuk 500 ml etil-alkoholban. A szerves fázist 300 ml vízzel, 300 ml telített NaHCOjtal, háromszor, 300 ml telített NaCl-dal mossuk, MgSCb-on szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, míg barna olajat kapunk. Ezt flash-kromatográfiásan tisztítjuk (10-30-60% etil-alkohol/hexán) és 10,3 g 6-klór-9- (ß- D-2,3,5-tribenzoil-ribofuranozil)-9H-purint nyerünk. Ezután 4,0 g 6-kl6r-9-(ß-D-2,3,5 -tribenzoil-ribofuranozil)-9H-purint elegyítünk 1,01 g (R)-(+)-2-amino-3-fenil-l-propanollal, 0,92 ml EtsN-nal és 100 ml absz. etanollal és refluxhőmérsékleten melegítjük 4 órán keresztül. Ezután az oldószert eltávolítjuk vákuumban és a maradékot flash-kromatográfiásan (5-10- 20% metanol/CHClj) tisztítjuk, kb. 3,5 g termék képződik szennyezett anyagként. Ezt ismét kromatografáljuk (5-10% metanol/CHCb), ekkor 3,35 g terméket kapunk. Ezt újból kromatografáljuk és 1,78 g tiszta terméket, (R)-ß-{[9-(ß-D-2,3,5-tribenzoil-ribofuranozil)-9H-purin-6-il]-amino}-fenil-propanolt és 1,26 g szennyezett anyagot nyerünk. Ezután a fenti (R)-ß-{[9-(ß-D-2,3,5-tribenzoil-ribofuranozil)-9H-purin-6-il]-amino}-fenil-propanol tiszta termék 1,78 g-ját feloldjuk 60 ml száraz CHCb-ban és 1,3 ml SOCb-dal kezeljük. Refluxhőmérsékleten melegítjük 4 órán keresztül és azután szobahőfokra hűtjük egy éjjelen át Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, 1,94 g terméket kapunk. Ezt flash-kromatográfiásan tisztítjuk (5% MeOH/CHCb), 300 mg első terméket és 1,200 mg második terméket nyerünk. A második terméket kétszer radiálisán kromatografáljuk (2-4-6% MeOH/CHCb, 2 mm-es lemez) és 1,10 g habtermék képződik, R-7,8-dihidro-3-(ß-D-2,3,5-tribenzoil-ribofuranozil)-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[ 1,2-c:4\ 5’-e] pirimidin. A következőkben a habtermék, az R-7,8-dihidro-3- (ß-D-2,3,5-tribenzoil-ribofuranozil)-8-(fenil-metil)-3H -diimidazo[ 1,2-c:4’, 5’-e]pirimidin 580 mg-ját feloldjuk 20 ml metanolban és katalitikus mennyiségű Na- OMe-tal kezeljük. 2 óra múlva a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy a reakció teljesen , végbement. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot radiális kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (20-50% MeOH/CHCb, 1 mm-es lemez) ezzel kb. 300 mg habot kapunk. Ezt átkristályositjuk kb. 30% izopropil-alkohol/hexán elegyből és vákuumban, 39 *C-on, 144 (bán történő szárítás után a hozam 168 mg R-7,8-dihidro-3-(ß-D-ribofuranozil)-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[l,2-c:4’,5’-e]pirimidin (op.: 140-143 *C). 3. példa Először 1,13 g kiindulási anyagot, 4-klór-l-fenil-pirazolo[3,4-d]pirimidint elegyítünk 0,67 ml EtjN-nal, hozzáadunk 0,74 g (R)-(+)-2-amino-3-fenil-l-propanolt 60 ml absz. etanolban és az elegyet négy órán keresztül hevítjük gőzfürdőben. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (10-20% izopropil-alkohol/hexán), 1,24 g (R)-ß-[(l -fenil- lH-pirazolo[3,4-djpiiimidin-4-il)-amino]-fenil-propanolt nyerünk (74<f hozam). Ezután 1,24 g (R)-ß-[(l-fenil-lH-pirazolo[3,4-d]piridin-4-il)-amino]-fenil-propanolt feloldunk 60 ml száraz CHCl3-ban, hozzáadunk 1,82 ml SOCb-t és a reakcióelegyet 4 órán keresztül melegítjük refluxhőmérsékleten. Lehűtés után az oldószert eltávolítjuk, és a csapadékot butanonban felvesszük. A fehér szuszpenziót szűrjük, fehér port kapunk, melyet átkristályosítunk kb. 5% MeOH/butanon elegyből. Vákuumkemencében szárítjuk 85 'C-on 4 órán keresztül és így 229,4 mg hosszú, lapos, áttetsző kristályokat nyerünk, mely (R)-2,7-dihidro-7-fenil-2-(fenil-metil)-3H-imidazo[fÍ2-c] pirazolo[4,3-e]pirimidin (op.: 270 *C). « 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
