203349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szelektív az adenozin-receptorokra ható diimidazo- és imidazopirazolo-pirimidinek, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 349 B 2 ahol Rí jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy ß- D-ribofuranozil-csoport; R’2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom; Y jelentése -N- vagy -CH- csoport; és Z jelentése -N- vagy -CH-, azzal a megkötéssel, hogy Y és Z jelentése egymástól eltérő, és n értéke 1, 5 2, 3. A továbbiakban azokat a (VHa) általános képlett! vegyületeket, melyekben R’2 jelentése klóratom, valamely 1-4 szénatomos alkohollal, úgymint n-propanollal reagáltatjuk, így kapjuk az (Ii) általános képlett! vegyületeket, melyekben Rí jelentése hidrogénatom, 10 fenilcsoport vagy ß-D-ribofuranozil-csoport; R3 jelentése 1-4 szénatomos röviszénláncú alkilcsoport; Y jelentése -N- vagy -CH- csoport és Z jelentése -N- vagy -CH- csoport azzal a megkötéssel, hogy Y és Z jelentése egymástól eltérő; és n értéke 1, 2, 3. 15 Hasonlóképpen az (Ij) általános képletií vegyületeket, melyekben Rí jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy ß-D-ribofuranozil-csoport; Ra jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoport; R3 jelentése 1-4 szénatomos rövid- 20 szénláncú alkilcsoport; Y jelentése -N- vagy -CH- csoport; és Z jelentése -N- vagy -CH- csoport azzal a megkötéssel, hogy Y és Z jelentése egymástól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy valamely (Va) általános képletű vegyületet, melyben Rí jelentése hidrogénatom, fenil- 25 csoport vagy ß-D-ribofuranozil-csoport; R*2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom; Y jelentése -N- vagy -CH- csoport és Z jelentése -N- vagy -CH- csoport, azzal a megkötéssel, hogy Y és Z jelentése egymástól eltérő, reagáltatunk a (Illa) képlett! norefedrin kívánt 30 enantiomerjével - annak ismeretében, hogy a képletben két szénatom kiralitást mutat -, így egy (VIb) általános képlett! vegyületet kapunk, ahol Rí jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy ß-D-ribofuranozilcsoport; R’2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom; Y 35 jelentése -N- vagy -CH- csoport; és Z jelentése -N« vagy -CH- csoport, azzal a megkötéssel, hogy Y és Z jelentése egymástól eltérő. A fenti (VIb) általános képlett! vegyületeket reagáltatjuk továbbá tionil- kloriddal vagy valamely hasonló reagenssel, így a (VTIb) 40 általános képlett! vegyületeket kapjuk, ahol Rí jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy ß-D-riboftiranozil- csoport; és R’2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom; Y jelentése -N- vagy -CH- csoport; és Z jelentése -N- vagy -CH- csoport, azzal a megkötéssel, 45 hogy Y és Z jelentése egymástól eltérő. A továbbiakban azokat az így kapott (VHb) általános képlett! vegyületeket, amelyekben R’2 jelentése klőratom, reagáltatjuk valamely 1-4 szénatomos n-alkohollal, úgymint n-propanollal és így az (Ik) általános képlett! vegyü- 50 leteket kapjuk, amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy ß-D-ribofuranozil-csoport; és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti vegyületeknek lehetnek sztereoizomerjeik és a fenti szerkezeti képlet magában foglalja az összes lehetséges szteroizomert és a sztereoizomerek racém elegyek. A találmány szerinti vegyületekre példák a következők: I. (R)-2,7-dihidro-7-fenil-2-(fenil-metil)-5-propoxi- 3H-imidazo[l,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin, 2. (S)-2,7- -dihidro-7-fenil-2-(fenil-metil)-5-propoxi-3H-imidazo [1,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin, 3. (R)-2,7-dihidro-7-fenil-2-(fenil-metil)-3H-imidazo[ 1,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin, 4. (S)-2,7-dihidro-7-fenil-2-(fenil-metil)-3H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin, 5. (S)-7,8-dihidro-3-fenil-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[l,2-c:4’,5’-e]pirimidin, 6. (R)-7,8-dihidro-3-fenil-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[l(2-c:4’,5’-e]pirimidin, 7. (2R-transz)-2,7-dihidro-2-metil-3,7-difenil-5-propoxi-3H-imidazo[ 1 ,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin, 8. (2S-transz)-2,7-dihidro-2-etil-3,7-difenil-5-propoxi-3H-imidazo[l,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin, 9. (R)-7,8-dihidro-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[l ,2- -c:4’,5’-e]pirimidin, 10. (S)-7,8-dihidro-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[I,2-c:4’4’-e]pirimidin, II. (R)-7,8-dihidro-3-fenil-8-(fenil-metil)-5-propoxi-3H-diimidazo[l,2-c:4‘,5’-e]pirimidin, 12. (S)-7,8-dihidro-3-fenil-8-(fenil-metil)-5-pro poxi-3H-diimidazo[l ,2-c:4’,5’-e]pirimidin, 13. (S)-7,8-dihidro-3-(ß-D-ribofuranozil)-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[l,2-c:4’,5’-e]pirirnidin, 14. (R)-7,8-dihidro-3-(ß-D-ribofüranozil)-8-(fenil-metil)-3H-diimidazo[l,2-c:4’,5’-e]pirimidin, 15. (R)-2,7-dihidro-2-(fenil-metil)-7-(ß-D-ribofuranozil)-3H-imidazo[ 1 ,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin, 16. (S)-2,7-dihidro-2-(fenil-metil)-7-(ß-D-ribofuranozil)-3H-imidazo[ 1 ,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin, 17. (R)-2,7-dihidro-7-(ß-D-ribofuranozil)-2-(fenil-met il)-5 -propoxi-3 H-imidazo[ 1 ,2-c]pirazolo[4,3 -e] pirimidin, 18. (S)-2,7-dihidro-7-(ß-D-ribofuranozil)-2-(fenil-metil)-5-propoxi-3H-imidazo[ 1 ,2-c]pirazolo[4ilse] pirimidin. Az 1. táblázat részletesebben mutatja be a OÉKmány szerinti szelektív, adenozin-receptorokra ható anyagok potenciális terápiás felhasználhatóságát. 1. táblázat A találmány szerinti vegyületek lehetséges felhasználása Terület Hatás Receptor korreláció Kardiovaszkuláris szívműködést fokozó A-l antagonizmus Kardiovaszkuláris tachikardia kontroll A-l agonizmus •*:. Kardiovaszkuláris koronaér véráram növelése A-2 agonizmus -& Kardiovaszkuláris értágító A-2 (atipikus) agonizmus f-3
