203349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szelektív az adenozin-receptorokra ható diimidazo- és imidazopirazolo-pirimidinek, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 349 B 2 Terület Hatás Receptor korreláció Pulmonális hörgőtágulat A-l antagonizmus Pulmonális hízósejtekből, bazoftlekből új adenozin-receptorautocoid kibocsátás közvetítése kölcsönhatás a sejtfelületen Pulmonánis a légzés serkentése; paradox légzési válasz kezelése (csecsemők) Adó antagonizmus Renális renin-kibocsájtás-gátlás A-l agonizmus Központi idegrendszer opiát-elvonás elősegítése Adó agonizmus Központi idegrendszer fájdalomcsillapító A-l agonizmus Központi idegrendszer görcsoldó A-l agonizmus Központi idegrendszer depresszióellenes A-l agonizmus Központi idegrendszer antipszichotikus Adó agonizmus Központi idegrendszer anxiolitikus agonizmus Központi idegrendszer öncsonkítási magatartás (Lesch-Nyhan szindróma) gátlása Adó agonizmus Központi idegrendszer nyugtató A-2 agonizmus A kardiovaszkuláris, pulmonális és renális rendszer célpontokban a megtervezett vegyületeket, amelyeket receptoricötődési vizsgálatokban azonosítottunk, olyan funkcionális in vivo tesztekben értékelhetjük, amelyek közvetlenül mutatják a humán fiziológiai választ. A purin-receptorok farmakológiájának és funkcionális jelentőségének jó leírását adja közre: M. Williams az Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol: 27, 31 (1987) közleményben. A „Therapeutic Targeting of Adenosine Receptor Modulators” című részben megállapítja, hogy „az adenozin-agonisták hatákonyak lehetnek antihipertenzív szerekként, az opiát-elvonás kezelésében, az immunkompetencia és reninkibocsájtás modulátoraiként, antipszichotikumokként és hipnotikumokként. Ezzel szemben az antagonisták hasznosak lehetnek, mint centrális stimulánsok, inotropikumok, kardiotonikumok, antistressz szerek, antiasztmatikumok, továbbá a légzési rendellenességek kezelésében”. Az adenozinreceptor szerek által kifejtett hatások nagy választéka aláhúzza nagy potenciális hasznosságukat a terápiában és a centrális szerek szükségességét. Az adenozin különféle biológiai hatásait a sejtfelületeken lévő receptorokra való hatás révén fejti ki. Ezeknek az adenozin-receptoroknak két típusa van: A- 1 és A-2. Az A-l receptorokat működésük szerint úgy definiáljuk, mint olyan receptorokat, amelyeken számos N6-szubsztituált adenozin-analóg, úgymint az R- fenil-izopropil-adenozin (R-PLA) és a cikloadenozin (CHA) hatékonyabb, mint a 2-klór-adenozin és az N- 5’-etil-karboxamido-adenozin (NECA). Az A-2 receptorokon a hatákonysági sorrend ehelyett NECA>2- klór-adenozin>R-PIA>CHA. Mint azt az 1. sz. táblázat is illusztrálja, az adenozin- receptorok számos fiziológiai funkciót szabályoznak. Az adenozin-receptorok két fő osztályát már definiáltuk. Ezek a következők: az A-l adenozin-receptor, amely az adenilát-cikláz inhibitora és az A-2 adenozin-receptor, amely az adenilát-ciklázt stimulálja. Az A-l receptornak nagyobb az affinitása az adenozinnal és az adenozin-analógokkal szemben, mint az A-2 receptornak. Az adenozin és az adenozin-analógok fiziológiai hatásait bonyolulttá teszi az a tény, 25 hogy a nem szelektív adenozin-receptor szerek először lekötik a nagyjából mindenütt előforduló, alacsony affinitású A-2 receptorokat, majd ahogy a dózis növekszik, a nagyaffmitású A-2 receptrok kötődnek le, és végül, sokkal nagyobb dózisoknál kötődnek a nagyon 30 nagy affinitású A-l adenozin-receptrok [lásd J. W. Daly és társai „Subclasses of Adenosine Recetors in the Central Nervous System: Interaction with Caffein and Related Methylxanthines” c. közleménye: Cellular and Molecular Neurobiology 3, (1), 69-80 (1983)]. 35 Az adenozin fiziológiai hatásait általában vagy az adenilát-cikláz stimulációja vagy az adenilát-cikláz inhibiciója közvetíti. Az adenilát-cikláz aktivitása növeli a ciklusos AMP intracelluláris koncentrációját, amely vegyületet általában intracelluláris második messengerként ismerünk. Az adenozin-analógok hatásait ezért mérhetjük tenyésztett sejtvonalakban vagy a ciklusos AMP növelésének képessége vagy a ciklusos AMP növelésének gátlási képessége alapján. Két fontos sejtvonal ebben a tekintetben: a VA 13 (WI-38 VA 13 2RA), SV-40 transzformált WI-38 humán tüdő fibroblasztok, amelyekről tudjuk, hogy az adenozin- receptor A-2 altípusát hordozzák, és a zsírsejtek, amelyekről ismert, hogy az adenozin-receptor A-l altípusát hordozzák [lásd R. F. Bruns „Adenosine Antagonism by Purines, Pteridines and Benzopteridines in Human Fibroblasts” c. közleményét, Chemical Pharmacology, 30, 325-33 (1981)]. In vitro vizsgálatokból jól ismert, hogy a 8-fenil-1,3- dipropil-xantin karbonsavszármazéka (XCC) adenozinreceptorra nem szelektív, esetében a Ki értéke az agymembrán A-l receptorokon 58 ±3 nM és a Ki értéke az agyszeletvizsgálat A-2 receptorain 34±13 nM. Másrészről, a 8-fenil-1,3-dipropil-xantin aminoszármazékának (XAC) 40-szer nagyobb az affinitása az A-l adenozin-receptorokkal szemben, ahol a Ki értéke 1,2±0,5 40 45 50 55 t) Í 60 4
