203349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szelektív az adenozin-receptorokra ható diimidazo- és imidazopirazolo-pirimidinek, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 349 B 2 A találmány (I) általános képlett! vegyQletek előállítására vonatkozik, amely vegyQletek adenozin-analógok, és amelyek szelektíven hatnak az adenozin-receptorokra. Az adenozin erőteljes vérnyomáscsökkentő, nyugtató, görcsoldó és értágító hatását több mint 50 évvel ezelőtt ismerték fel először. Ezt követően az adenozinnak tulajdonított biológiai szerepek száma jelentékenyen nőtt. Úgy tűnik, hogy az adenozin-ieceptorok sok sejtben az adenilát-ciklázhoz kapcsolódnak. Különféle adenozin-analógokat vezettek be az utóbbi években e receptor-funkciók tanulmányozására. Az alkil-xantinok, úgymint a koffein és a teofíllin a legjobban ismert adenozin-receptor-antagonisták. Lehetséges, hogy az adenozin egy általános regulátor-anyagot képvisel, mivel úgy tűnik, hogy egyetlen speciális sejttípus vagy szövet sem felelős egyedülállóan a képződéséért. Ebben a tekintetben az adenozin eltér a különféle endokrin hormonoktól. Ugyancsak nincs semmilyen bizonyíték az adenozin tárolására és felszabadulására idegsejtekből vagy más sejtekből. Ennélfogva az adenozin eltér a különféle neurotranszmitter anyagoktól. Az adenozin fiziológiai reguláimként a prosztaglandinokhoz hasonlítható. Mindkét esetben mindenütt jelen vannak a metabolikus képződésben részt vevő enzimek, és úgy tűnik, hogy ezek a felelősök a sejt fiziológiai állapotában bekövetkező változásokért. Az adenozin-receptorok, a prosztaglandin-receptorokhoz hasonlóan, széles körben elterjedteknek bizonyulnak. Végül úgy tűnik, hogy mind a prosztaglandinok, mind az adenozin részt vesz a kalcium-ionokhoz kötődő funkciók szabályozásában. A prosztaglandinok természetesen membrán-prekurzoroktól származnak, míg az adenozin citoszol-prekurzorokból származik. Bár az adenozin számos fiziológiai funkciót befolyásolhat, különleges figyelmet fordítottak az évek folyamán azokra a hatásokra, amelyek klinikai alkalmazásokhoz vezethetnek. Ezek között kiemelkedőek voltak az adenozin kardiovaszkuláris hatásai, amelyek értágítást és alacsony vérnyomást eredményeznek, de amelyek szívdepresszióhoz is vezetnek. Az adenozin antilipolitikus, antitrombotikus és antiszpazmodikus hatásait szintén figyelemmel kísérték. Az adenozin stimulálja a szteroidképződést a mellékvesesejtekben, szintén valószínűleg az adenilát-cikláz aktivációja útján. Az adenozinnak inhibeálő hatása van a neutrotranszmisszióra és a centrális neutronok spontán aktivitására. Végül az adenozin hörgőszűkítő hatása és ennek antagonizmusa a xantinok által fontos kutatási területet képez. Felismerték, hogy az extracelluláris receptoroknak nem egy, hanem legalább két osztálya létezik, amely részt vesz az adenozin hatásának kifejtésében. Ezek egyikének nagy az affinitása az adenozin iránt, és legalább néhány sejtben inhibitor módon kapcsolódik az adenilát-ciklázhoz. Ezeket A-l receptoroknak nevezik. A receptorok másik osztályának kisebb affinitása van az adenozinnal szemben, és számos sejttípusban stimulátor módon kapcsolódik az adenilát-ciklázhoz. Ezeket A-2 receptoroknak nevezték el. Az adenozin-receptorok jellemzésére ma már lehetőség van számos szerkezeti analógok útján. Hozzáférhetővé váltak a metabolizmussal vagy a felfogó mechanizmusokkal szemben ellenálló adenozin-analógok. Ezek különösen értékesek, mivel megnyilvánuló hatásukat kevésbé befolyásolja az effektor rendszerből való metabolikus eltávolítás. Az adenozin-analógok eltérő sorrendet mutatnak az A-l és A-2 adenozin-receptorokon fellépő hatásuk tekintetében, így egy egyszerű módszert nyújtanak arra, hogy egy fiziológiai választ kategóriába soroljunk az adenozin-receptor természetét illetően. Az adenozin-receptorok blokádja (antagonizmus) egy másik módszert nyújt arra, hogy kategorizáljunk egy választ az adenozin-receptorok részvételét illetően. Meg kell jegyeznünk, hogy az A-l vagy A-2 adenozin-receptorokkal szemben specifikus antagonisták kifejlesztése jelentősebb áttörést képvisel ezen a kutatási területen és az olyan adenozin-receptor szelektív farmakológiai szerek előállításában, amelyeknek specifikus fiziológiai hatásuk van állatokban. A találmány az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol Rí jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy ß-D-ribofuranozil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoport; Y jelentése -N- vagy -CH- csoport; Z jelentése -N- vagy -CH- csoport, azzal a megkötéssel, hogy Y és Z jelentése egymástól eltérő; n értéke 1, 2, 3; L jelentése hidrogénatom és M jelentése fenilcsoport, vagy L jelentése fenilcsoport és M jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti vegyületeket általában a következő eljárások szerint állítjuk elő. Az (Ih) általános képletű vegyületeket amelyekben Rí jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy ß-D-ribofuranozil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoport; n értéke 1, 2, 3; Y jelentése -N- vagy -CH- csoport; és Z jelentése -N- vagy -CH- csoport, azzal a megkötései, hogy Y és Z jelentése egymástól eltérő, előállíthatjuk úgy, hogy valamely (Va) általános képletű vegyületet, amelyben Rí jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy ß-D-ribofuranozil-csoport; R*2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom; Y jelentése -N- vagy -CH- csoport; és Z jelentése -N- vagy -CH- csoport, azzal a megkötéssel, hogy Y és Z jelentése egymástól eltérő, reagáltatunk egy (IH) általános képletű vegyülettel - melyben n értéke 1, 2, 3 - az alábbi példákban ismertetett módon. A keletkezett (Via) általános képletű vegyületek, melyekben Rí jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy ß-D-ribofuranozil- csoport; R’2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom; Y jelentése -N- vagy -CH- csoport; Z jelentése -N- vagy -CH- csoport azzal a megkötéssel, hogy Y és Z jelentése egymástól eltérő; és n értéke 1, 2, 3, a továbbiakban tionil-kloriddal reagáltatjuk vagy valamely hasonló reagenssel, így kapjuk a (Vila) általános képletű vegyületeket, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
