203348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-oktil-éterszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 348 A 2 vegőeLzáró alatt 100 ml dimetil-szulfoxiddal kezeljük. 15 perc múlva hozzáadunk 4,227 g (33,6 mmól) 3-kinuklidinolt és 45 perc múlva 6,05 g (37 mmól) 2-klórkinolint. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 6 nap múlva 400 ml vízbe öntjük. Az elegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és 250 ml 0,4 n hidrogénklorid-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 200 ml etil-acetáttal mossuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szátítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület di(hidrogén-klorid)-sóját metanolban állítjuk elő, éteres hidrogén-kloriddal, színtelen kristályok formájában. Olvadáspontja: 164— 167 "C. Elemanalízis eredmények a Ci6Hi8N2O»2HCl*2,5H20 összegképlet alapján: számított- C-51,6 %, H-6,8 %, N-7,5 %; talált: C-51,55 %, H-6,6 %, N-7,2 %. 9, Példa Endo-(Fenantrin-6-il-oxi)-8-metil-8-aza-bicikb [3,2,1 ]oktán-di(hidrogén-klorid) előállítása A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, 4,63 g (21,7 mmól) 6-klór-fenantrint, 2,78 g (19,7 mmól) tropint és 0,65 g (21,7 mmól) nátrium-hidrid 80 %-os olajos diszperzióját használva, 100 ml dimetil-szulfoxidban. A nyersterméket alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. A di(hidrogén-klorid)sót metanolban állítjuk elő, éteres hidrogén-kloridot használva. 2,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, di(hidrogénklorid)-sója formájában, olvadáspontja 215-235 °C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C2iH22N2O»2HCl*0,75H2O összegképlet alapján: számított C-62,3 %, H-6,35 %, N-6,9 %; talált C-62,3 %, H-6,45 %, N-6,8 %. 10. Példa Endo-3-(Benzoxazol-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo [3j2,l]oktán előállítása 3,02 g (21,4 mmól) tropin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához nitrogén atmoszférában cseppenként 14,5 ml 1,48 mól/1 koncentrációjú hexános butil-lítium-oldatot adunk. Az enyhén exoterm reakció lezajlása után az elegyhez cseppenként 2,5 ml (21,9 mmól) 2-klór-benzoxazolt adunk, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 30 *C alatt maradjon. 1 óra elteltével az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 150 ml kloroformmal kezeljük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 4,00 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 85-87 °C. 6 Elemanalízis eredmények a C15H1&N2O2 összegképlet alapján: számított: C-69,7 %, H-7,0 %, N-10,8 %; talált C-69,5 %, H-7,1 %, N-10,9 %. 11. Példa Endo-8-Metil-3-(3-metil-5,6-cildohexeno-piridin-2- -il-oxi)-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán előállítása A cím szerinti vegyületet 10. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, 8,36 g (37 mmól) 2-bróm-3-metil- 5,6-ciklohexeno-piridint, 4,75 g (33,6 mmól) tropint, és 1,11 g (37 mmól) nátrium-hidrid 80 %-os olajos diszperzióját használva, 100 ml dimetil-szul- foxidban. A nyers terméket alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást diizopropil-éterrel végezzük. 0,97 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 51-57 *C. 12. Példa Endo-2-( 8-Metil-8-aza-biciklo[3,2,l ]oktán-3-il•oxi )-5,6-ciklohepteno-piridin-3 •karbonsav-etil-észter és hidrogén-klorid- sója előállítása A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, 9,93 g (33,3 mmól) 2-bróm-5,6- ciklohepteno-piridin-3-karbonsav-etil-észtert, 4,28 g (30,3 mmól) tropint és 1 g (33,3 mmól) nátrium-hidrid 80 %-os olajos diszperzióját használva, 100 ml dimetilszulfoxidban. A nyersterméket alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. A vegyületet metanolban, éteres hidrogén-kloriddal mono(hidrogén-klorid)-sóvá alakítjuk, és propán-2-olból átkristályosítjuk. 0. 59 g cím szerinti vegyületet kapunk, mono(hidrogén-klorid)-só formájában, olvadáspontja 234-239 'C (bomlás közben). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű aza-biciklo-éterszármazékok - a képletben az (a) általános képletű molekularész jelentése öt- vagy hattagú, két nitrogénatomot tartalmazó adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált aromás heterociklusos csoport; kinolilcsoport; benzotiazolil-csoport, benzoxazolil-csoport; hatvagy héttagú, telített karbociklusos csoporttal kondenzált piridilcsoport, amely az aromás gyűrűben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal van helyettesítve; vagy fenantridinil-csoport; B jelentése 8-aza-biciklo[3,2,l]oktil-, 1- vagy 2-azabiciklo[2,2,2]oktil-csoport, amely csoportban ha a gyűrű nitrogénatomja nem hídfő-helyzetben van, a nitrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva; és az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4 í
