203348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-oktil-éterszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 348 A 2 A kapott sáiiga folyadékot éteres hidrogén-kloríddal metanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót etilacetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, di(hidrogénklorid)-só fonnájában, olvadáspontja 190-200 *C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C17H20N2O2HCI őszszegképlet alapján: számított: 0*59,8 %, H*4>,5 %, N—8,2 %; talált C-59,3 %, H-6,7 %, N-7,85 %. 3. Példa Endo-8-Metil-3-(2-pirazinil-oxi)-8-aza-biciklo [3,2,l]okíán és di(hidrogén-klorid)-sója előállítása 9,09 g (63,7 mmól) tropinból, 7,33 g (64,0 mmól) 2-klór-pirazinból és 3,4 g nátrium-hidrid 50 %-os olajos diszperziójából az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. A di(hidrogén-klorid)-sót színtelen kristályok formájában izoláljuk. 8,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, di(hidrogénklorid)-só fonnájában, olvadáspontja 244-246 “C (bomlás közben), metanol és etil-acetát elegyéból átkristályosítva. Elemanalízis eredmények a Ci2HnN30*2HCl*0,75H20 összegképlet alapján: számított 047,2 %, H-6,8 %, N-13,8 %; talált 047,1 %, H-6,7 %, N-13,7 %. 4. Példa Endo-3-(6-Klór-piridazin-2-il-oxi)-8-metil-8-azabiciklo[3,2,1]oktán-di(hidrogén-klorid) előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. példában leíttak szerint eljárva állítjuk elő. 6,8 g (42,6 mmól) tropint, 12,7 g (85,2 mmól) 3,6- diklór-piridazint és 2,25 g nátrium-hidrid 50 %-os olajos diszperzióját reagáltatva barna, szilárd anyagot kapunk, amelyet alumínium-oxidon kromatografálva tisztítunk, az eluálást dietil-étenrel végezzük. A cím szerinti vegyületet di(hidrogén-klorid)-só formájában izoláljuk, színtelen kristályos anyagként. 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, di(hidrogénklorid)-só formájában, olvadáspontja 181-184 *C (bomlás közben), metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva. Elemanalízis eredmények a Ci2Hi6ClN302HCl*0,25H20 összegképlet alapján: számított 043,5 %, H-5,6 %, N-12,7 %; talált 043,5 %, H-5,6 %, N-13,1 %. 5. Példa Endo-3-(6-Klór-pirazin-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l ]oktán-hidrogén-klorid előállítása 6,49 g (43,6 mmól) 2,6-diklór-pirazint, 5,58 g (39,6 mmól) tropint és 2,1 g nátrium-hidrid 50 %os olajos diszperizóját az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk. A cím szerinti vegyületet hidrogén-klorid-só formájában izoláljuk, és metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 3,77 g cím szerinti vegyületet kapunk, hidrogénklorid-só formájában, olvadáspontja 275-277 *C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C12H16CIN3OHCI összegképlet alapján: számított 049,6 %, H-5,9 %, N-14,5 %; talált 049,7 %, H-5,8 %, N-14,6 %. 6. Példa Endo-3-(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán és hidrogén-klorid-sója előállítása 6.10 g (43,3 mmól) tropin 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült, bevert oldatához nitrogén atmoszférában 2,3 g nátrium-hidrid 50 %-os olajos diszperzióját adjuk. 40 perc múlva hozzáadunk 6,2 ml (47,7 mmól) 2-klór-benzo-tiazolt, és 18 óra elteltével az elegyet 400 ml vízbe önjük. A csapadékot leszűrjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, sárga kristályok fonnájában. A hidrogén-klorid-sót etil-acetát és metanol elegyéből izoláljuk, fehér, kristályos anyagként. 7,04 g cím szerinti vegyületet kapunk, hidrogénkloridja formájában, olvadáspontja 225-227 *C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a CuHutyOS^HCl öszszegképlet alapján: számított C-58,0 %, H-6,2 %, N-9,0 %; < talált C-58,2 %, H-6,2 %, N-9,0 %. 7. Példa s Endo-3-(Piridazin-3-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3 £,l]oktán és hidrogén-bromid-sója előállítása 2,97 g (7,3 mmól) endo-3-(6-klór-piridazin-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán-di(hidrogén-bromid) 250 ml etanollal készült oldatát 50 ml 33 tömeg%-os vizes ammóniaoldattal kezeljük, 1,8 g 10 % fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor felett 3,45‘K)3 Pa nyomáson hidrogénnek redukáljuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban 100 ml toluollal azeotróposan desztilláljuk, és 200 ml diklór-etánnal eldörzsöljük. Az eldörzsölt anyagot megnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok fonnájában. * A terméket mono(hidrogén-bromid)-sóvá aládtjuk, színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 223-227 'C. Elemanalízis eredmények a CuHnNsOHBr összegképlet alapján: számított C-48,0 %, H-6,0 %, N-14,0 %; talált C-47,6 %, H-6,1 %, N-13,8 %. 8. Példa 2-Kinolinil-2-kinuklidinil-iter és di(hidrogén-klorid)-sója előállítása 1.11 g nátrium-hidrid 80 %-os olajos diszperzióját keverés közben, jeges vizes fürdőn hűtve, libeüás le5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
