203348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-oktil-éterszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 348 A 2 műk. A szilárd hordozóanyag például kalcium-foszfát, megnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátriumkarboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), alacsony olvadáspontú viasz és ioncserélő gyanta lehet. Gyógyászati készítmény alatt értendő az olyan készítmény is, amelyben a hatóanyag egy kapszulázóanyaggal, mint hordozóanyaggal kapszulát alkot, és ebben a hatóanyagot - más hordozóanyagokkal vagy azok nélkül - körülveszi a hordozóanyag. Az ostyás készítmények előállítása is a találmány tárgykörébe tartozik. A cseppfolyós készítmények például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatti készítmények lehetnek. A hatóanyagot például oldhatjuk, vagy szuszpendálhatjuk a gyógyászatilag elfogadható cseppfolyós hordozóanyagban, amely például víz, szerves oldószer, vagy ezek elegye, vagy gyógyászatilag elfogadható olaj vagy zsír lehet. A cseppfolyós hordozóanyagok más, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat is tartalmazhatnak, például szolubilizálószereket, emulgeátorokat, puffereket, konzerválószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, szuszpendálószereket, sűrítőanyagokat, színezékeket, viszkozitást szabályozó anyagokat, stabilizálószereket, ozmózis nyomást szabályozó szereket. Orálisan vagy parenterálisan adagolható készítményekben cseppfolyós hordozóanyagként például vizet (amely segédanyagokat, például cellulóz-származékokat előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulózt tartalmazhat), alkoholokat (többek között egyértékű alkoholokat vagy többértékű alkoholokat, például glicerint vagy glikolokat), vagy azok származékait, és olajokat (például ffakcionált kókuszdió-olajat vagy földimogyoró-olajat) használhatunk. Parenterális alkalmazás esetén a hordozóanyag olajsav-észter - például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát - is lehet A steril cseppfolyós készítményekben steril cseppfolyós hordozóanyagokat használunk parenterális alkalmazás céljára. A steril oldat vagy szuszpenzió formájában lévő gyógyászati készítményeket például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekció formájában adagolhatjuk. A steril oldatokat intravénásán is alkalmazhatjuk. Ha a hatóanyag orálisan hat, orálisan is adagolható, cseppfolyós vagy szilárd gyógyászati készítmény formájában. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket nazálisán is adagolhatjuk. A nazálisán adagolható gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot cseppfolyós hordozóanyagban tartalmazzák; a fenti készítményeket például spray, vagy cseppek formájában adagolhatjuk. A cseppfolyós hordozóanyag például víz lehet, amely a kívánt izotónia vagy viszkozitás biztosítására további komponenseket is tartalmazhat A készítmény más segédanyagokat is tartalmazhat, például konzerválószereket, felületaktív anyagokat, és egyéb hasonló segédanyagokat. A készítményt olyan adagolóedénybe szerelhetjük ki, amely lehetővé teszi annak csepp vagy spray formájában történő adagolását Aeroszolos palack kiszerelés esetén a készítmény egy hajtóanyagot is tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formában vannak, például tabletta vagy kapszula formájában. A fenti formában a készítmény megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységdózisokra van osztva; az egységdózis formák csomagolt készítmények, például csomagolt porok, csövek, ampullák, előretöltött fecskendők, vagy folyadékot tartalmazó zacskók lehetnek. Az egységdózis forma lehet például egy tabletta vagy kapszula, vagy a fenti formájú készítmény, csomagolt formában. A hatóanyag mennyisége az egységdózisban 0,05 vagy ennél kevesebb, és 750 vagy ennél több mg között változhat, az adott hatóanyag aktivitásától, és az egyedi szükségletektől függően. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. /. Példa Endo-8-Metil-3-(2-pirimidil-oxi)-8-aza-biciklo [3,2,l]oktán és di(hidrogén-klorid)-sója előállítása 6 g (42,5 mmól) tropin 50 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát nitrogén atmoszférában 2,3 g, kb. 47,9 mmól nátrium-hidridet tartalmazó 50 %-os olajos nátrium-hidrid- diszperzióval kezeljük. 30 perc múlva 5,2 g (45,4 mmól) 2-klór-pirimidint, majd 3 óra elteltével 200 ml vizet adunk az oldathoz, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 200 ml 0,25 n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal mossuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Azextraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga folyadékot éteres hidrogén-kloriddal metanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót etilacetát és metanol elegyébő átkristályosítjuk. 3,86 g cím szerinti vegyületet kapunk, di(hidrogénklorid)-só formájában, olvadáspontja 205-207 CC (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C12H17N3O2HCI öszszegképlet alapján: számított: C-48,6 %, H-6,8 %, N-14,2 %; talált: C-48,5 %, H-6,7 %, N-14,1 %. 2. Példa Endo-8-Metil-3-(2-kinolil-oxi)-8-aza-biciklo[3,2,l] oktán és di(hidrogén-klorid)-sója előállítása 5,94 g (42,1 mmól) tropin 40 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült oldatát nitrogén atmoszférában 2,3 g, kb. 47,9 mmól nátrium-hidridet tartalmazó 50 %os olajos nátrium-hidrid- diszperzióval kezeljük. Az oldatot 30 perc múlva 6,88 g (42,1 mmól) 2-klór-kinolinnal kezeljük, és 3 óra múlva hozzáadunk 200 ml vizet. Az oldatot háromszor 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és 200 ml 0,25 n hidrogén-klorid oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 200 ml dietil-éterrel mossuk, 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
