203348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-oktil-éterszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 348 A 2 Előnyösen Z jelentése távozó csoport, különösen halogénatom, és Z1 jelentése hidroxil-csoport. A kondenzációs reakciót kondenzálószer, különösen bázikus kondenzálószer - például alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidroxid vagy -kaibonát, kálium- vagy nátrium-hidrid, fenil- vagy alkil-lítium (például butillítium), alkálifém-amid (például lítium-diizopropilamid) vagy egy szerves bázis, például egy tercier amin, piridin vagy piperidin - jelenlétében játszhatjuk le. A kondenzálást szerves oldószerben végezhetjük. Először az alkohol anionját állíthatjuk elő, oly módon, hogy az alkoholt egy erős bázissal reagáltatjuk, majd az aniont a távozó csoportot tartalmazó másik reaktánssal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületben lévő heteroaromás gyűrűben lévő klóratomot katalitikus hidrogénezéssel eltávolíthatjuk. A (VI) és (VH) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy az analóg vegyületek előállítására ismertetett eljárásokkal előállíthatók. Ha a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sójuk formájában állítjuk elő, a szabad bázist úgy állíthatjuk elő, hogy a savaddíciós só oldatát meglógositjuk. Ezzel szemben, ha a találmány szerinti eljárás termékeként szabad bázis formában kapjuk az (I) általános képletű vegyületet, azt savaddíciós sóvá, különösen gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy a szabad bázist egy megfelelő szerves oldószerben oldjuk, és az oldatot savval kezeljük, a szabad bázisok savaddíciós sóvá alakítására szokásosan használt eljárásokkal. A savaddíciós sók például szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók, így kénsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, borkősavval, fumársavval, maleinsavval, citromsavval, ecetsavval, hangyasavval, metán-szulfonsawal, és p-toluol-szulfonsavval képzett sók lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai aktivitással rendelkeznek. Különösen a specifikus 5-hidroxi-triptamin-receptorokat (5-HT-receptorokat) antagonizálják melegvérű állatokban. Közelebbről, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek S-HTj-antagonista aktivitással rendelkeznek, és így olyan betegségek kezelésére használhatók, amelyekben az 5-HTj-receptorok antagonizálása kívánatos. Az 5-HT3-antagonistákat idegsejti 5-hidroxi-triptamin-receptorok antagonistáinak, és szerotonin (5- hidroxi-triptamin) M-receptor antagonistáknak is nevezik. Az ilyen hatású vegyületek ismert módon többek között migrén, hányás, szorongás, gyomor-bélrendszeri rendellenességek kezelésére és anti-pszichotikumként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 5-HT3-receptor antagonista hatását patkányokból izolált bolygóidegben vizsgáljuk. Ireland SJ. és "iyers M.B. [Brit. J. Pharmacol. 90, 229-238 (1987)] módszere szerint. A fenti módszer az 5-HT azon képességén alapul, hogy a nyaki bolygóidegben indukálja a neuronok depolarizációját, az 5-HT3-receptorokra kifejtett közvetlen hatás által. Meghatározzuk az 5-HT- indukálta depolarizáció koncentráció-hatásgörbét, és az izolált ideget tartalmazó fürdőhöz hozzáadjuk a vizsgálandó antagonista vegyületet, majd megismételjük az 5-HT-koncentráció-hatásgörbe felvételét. Az antagonista hatás erősségét az 5-HT-koncentráció arányok alapján számítjuk ki, és látszólagos pfo-értékként fejezzük ki, ahol pKB az antagonista disszociációs állandóját jelenti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy képviselőjének, az endo-8-metil-3-(2-kinolil-oxi)-8-aza-biciklo[3,2,1 ]oktánnak pKa értéke a fenti vizsgálat szerint 7,5. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 5- HTs-antagonista hatását nyúlból izolált jobb-pitvar preparátumon is vizsgáljuk Fozard J.R. [Naunyn- Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 326, 36-44 (1984)] módszere szerint. A fenti módszer az 5-HT azon képességén alapul, hogy képes a szívben lévő szimpatikus idegvégződéseken lévő receptorokat stimulálni, amelynek eredményeként noradrenalin szabadul fel, ami viszont növeli a szívverés spontán ütemét. Az antagonista hatás erősségét az előbbi vizsgálati módszerhez hasonlóan látszólagos pKs-értékként fejezzük ki. A fenti eljárás szerint az endo-8-metil-3-(2-kinoliloxi)-8-aza-biciklo[3,2,1 ]oktán pK értéke 8,6. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általá- • nos képletű vegyületek, és gyógyászatiig elfogadható: savaddíciós sóik emlősökben 5-HT3-receptor-antago-$£ nistaként használhatók. -v A találmány szerinti eljárással előállított gyógyásza-sfe ti készítmények ennek megfelelően hatóanyagként egye(I) általános képletű vegyületet, vagy egy gyógyásza- * tilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, gyógyászatiig elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve. Hordozóanyagként bármely, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyag megfelel. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekben általában szilárd vagy folyékony hordozóanyagot, vagy ezek keverékét használjuk. A szilárd formájú gyógyászati készítmények például porok, tabletták, granulák, kapszulák - például kemény vagy lágy zselatinkapszulák ~, kúpok és peszszáriumok lehetnek. A szilárd hordozóanyag például egy vagy több olyan anyag lehet, amely egyben ízesítőanyagként, síkosítóanyagként, oldhatóságot fokozó anyagként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatóanyagként, kompressziós segédanyagként vagy tablettaszétesést elősegítő anyagként is szolgál; vagy a hordozóanyag kapszulaként is szolgálhat, a porkészítményekben a hordozóanyag egy finoman eloszlatott sziláid anyag, amely a finoman eloszlatott hatóanyaggal keveréket képez. A tablettákban a hatóanyagot megfelelő kompressziós tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal elegyítjük, megfelelő arányban, és a keveréket a kívánt alakra és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen 99 tömeg% hatóanyagot is irtalmazhatnak, például 0,03-99 tömeg%, előnyösen 1-80 tömeg% a hatóanyag-tartal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
