203347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 347 B 2 111. táblázat Acetil-kolin tengerimalacok hólyagjára, hörgőire is szívfrekvenciájára kifejtett hatásának gátlása Eredmények: Anyag-logEDso Szív (mól/kg) Hörgők Hólyag A 6,88 7,49 6,20 B 5,84 5,58 4,73 C 5,85 6,57 5,36 D 7,70 7,96 7,03 Az előbbi n. és ÜL táblázatok farmakológia] adataiból kiviláglik - teljes összhangban a receptorkötődési vizsgálatokkal hogy az említett vegyületek a szívfrekvenciát már olyan dózisoknál is megnövelik, amelyeknél a nyálelválasztás csökkentése még nem figyelhatő meg. Ezenkívül az előbbi III. táblázat adatai meglepően nagy megkülönböztetési képességet mutatnak a szív és a sima izomzat között. A felsorolt vegyületek a már ismert E jelű vegyülethez képest jelentősen erősebben hatnak. Emellett a terápiásán kihasználható szelektivitás megmarad. Ez lehetővé teszi, hogy a beteget kevesebb vegyi anyaggal kelljen terhelni anélkül, hogy a muszkarin típusú mellékhatások kockázatát megnövelnénk. A találmány szerinti vegyületek továbbá jól tolerálhatók, így a farmakológiái vizsgálatok során az alkalmazót legnagyobb dózisoknál sem figyelhettünk meg semmilyen toxikus mellékhatást. Gyógyászati alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon szokásos gyógyszerkészítmény-formákká, például oldatokká, szuppozitoriumokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teákká dolgozthatjuk fel. A napi dózis általában 0,02 és 5 mg/kg között, előnyösen 0,02 és 2,5 mg/kg között, különösen előnyösen 0,05 és l.Omg/testtömegkilogramm között van, amit adott esetben több, előnyösen 1-3 egységadag formájában adunk be a kívánt eredmény elérésére. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal világítjuk meg közelebbről. Mindegyik vegyület megfelelő elemanalízis, IR- spektrum, Uv-spektrum, 1 H-NMR-spektrum adatai rendelkezésünkre állank; gyakran tömegspektrumadatunk is van. 1. példa 5,11 -Dihidro-1 -[6-(l -piper idinil)-l-oxo-hexil]-6H-pirido[2J-b][1,4]benzodiazepin-6-on 0,9 g (2,317 millimól) 5,11-dihidro-l l-[6-(l-piperidinil)-l-oxo-4-hexinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont (olvadáspontja 197 *C) feloldunk 45 ml etanolban és 0,3 g 10%-os állati eredetű szénhordozóra felvitt palládium hozzáadása után 3‘IQ5 Pa hidrogénnyomáson és szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vízsugárvákuumban bepároljuk és az olajos maradékot néhány csepp dietil-éterrel eldörzsöljük. Eközben kristályosodás lép fel. A csapadékot szűrjük és leszívatjuk és etil-acetátból még egyszer átkristályosítjuk. 0,84 g (92%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 168-170 *C. 2. példa 5.11 -Dihidro-11 -[6-(N-ciklohexil-N-metil-amino)-l - -oxo-hexH]-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6- -on A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,ll-dihidro-ll-[6-(N-ciklohexil-N-metil-amino)-l-oxo-4-hexinil]-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on-ból (olvadáspontja 162- 163 *C) katalitikus hidrogénezéssel állati eredetű szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében, 56% kitermeléssel. A színtelen kristályok etil-acetátból kristályosítva 98-100 *C-on olvadnak. 3. példa (E)-5,l 1 -Dihidro-11 -{6-[N-(4-hidroxi-ciklohexil)N-metil-amino]-l-oxo-hexil}-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő transz-5,ll-dihidro-ll-{6-[N(4-hidroxi-ciklohexil)-N-metil-amino]-l-oxo-4-hexinil}-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-ból (olvadáspontja 176-178 *C) katalitikus hidrogénezéssel állati eredetű szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében, 36% kitermeléssel. A színtelen kristályok etilacetátból kristályosítva 178-179 °C-on olvadnak. 4. példa 5.11 -Dihidro-11 -{6-[N-(fenil-melil)-N-metil-amino]-l-oxo-hexil}-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,ll-dihidro-ll-{6-[N-(fenilmetil)-N-metil-amino]-l-oxo-4-hexinil)-6H-pirido[2, 3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-ból (olvadáspontja 204- 206 *C) katalitikus hidrogénezéssel, szénhordozós palládium jelenlétében, 47% kitermeléssel. A színtelen kristályok dietil-éterből kristályosítva 128 °C-on olvadnak. 5. példa 5.11 -Dihidro-1 l-[6-(hexahidro-lH-l -azepinil)-l - -oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6- -on A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,11-dihidro-l l-[6-(hexahidrolH-l-azepinil)-l-oxo-4-hexinil]-6H-pirido[2,3-b][l,4] benzodiazepin-6-on-ból (olvadáspontja 169-170 *C) katalitikus hidrogénezéssel, szénhordozós palládium jelenlétében, 40% kitermeléssel. A színtelen kristályok etil-acetátból kristályosítva 140 *C-on olvadnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
