203347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 347 B 2 6. példa 5.11 -Dihidro-11 -{6-[4-(fenil-metil)-l -piperazinil]-l-oxo-hexil}-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk eló 5,ll-dihidro-ll-{6-[4-(fenilmetil)-1 -piperazinil]- l-oxo-4-hexinil }-6H-pirido [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-ból (olvadáspontja 157-158 *C) katalitikus hidrogénezésel állati eredeti! szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében, 50% kitermelései. A színtelen kristályok etil-acetátból kristályosítva 105-107 ‘C-on olvadnak. 7. példa 5.11 -Dihidro-11 -[2-melil-6-(4-metil-1 -piperazinil)-1 -oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk eló 5,11-dihidro-1 l-[2-metil-6-(4- -metil-1 -piperazinil)- l-oxo-4-hexinil]-6H-pirido[2,3- b] [l,4]benzodiazepin-6-on-ból (olvadáspontja 212— 214 °C) katalitikus hidrogénezéssel, szénhordozós palládium jelenlétében, 52% kitermeléssel. A színtelen kristályok etil-acetát és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítva 156 'C-on olvadnak. 8. példa 5.11 -Dihidro-11 -[7-(l -piper idinil)-! -oxo-heptil]-6 H-pirido[2,3-b][1,4Jbenzodiazepin-6-on és (Z)-5,11 -Dihidro-1 l-[7-(l -piper idinil)-l-oxo-5-heptenil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 800 mg (1,988 millimól) 5,11 -dihidro-11 -[7-( 1 -piperidinil)-1 -oxo-5-heptinil]-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-t (olvadáspontja 166-167 °C) feloldunk 20 ml metanolban és 100 mg 10%-os szénhordozós palládium katalizátor hozzáadása után 10 órát hidrogénezzük Parr-autoklávban szobahőmérsékleten, 7*10 ra hidrogénnyomáson. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson besűrítjük és a kapott termékkeveréket oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk Kieselgel-en (30-60 pm-es), eluálószerként etilacetát: metanol:ciklohexán:tömény ammónium-hidroxid-8:l: 1:0,1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciók feldolgozásával 250 mg (31%) színtelen kristályt (diizopropil- éterből kristályosítva, olvadáspontja 148-149 °C) kapunk, ami NMR-spektroszkópiával megvizsgálva 5,ll-dihidro-ll-[7-(l-piperidinil)-l-oxo-heptil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-nak bizonyult, valamint 100 mg (12%) színtelen kristályt nyerünk (diizopropil-éterből kristályosítva olvadáspontja 125 *C), amelyhez a (Z)-5,lldihidro-1 l-[7-(l-piperidinil)-l-oxo-5-heptenil]-6H-pir ido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on szerkezet rendelhető. 9. példa (Z)-5,ll-Dihidro-ll-[6-(l-piperidinil)-l-oxo-4- -hexenil]-6H-pirido[2J-b][l ,4]benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,ll-dihidro-ll-[6-(l-piperidinil)-1 -oxo-4-hexinil]-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-ból, azzal az eltéréssel, hogy állati eredetű szénhordozóra felvitt palládium helyett katalizátorként kalcium-karbonát hordozós és ólommal mérgezett palládiumot (Lindlar-katalizátor) használunk. Az 58% kitermeléssel kapott színtelen kristályok etil-acetátból kristályosítva 184 *C-on olvadnak. 10. példa 5.11 -Dihidro-11 -[6-(N,N-dimetil-amino)-l -oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on 6,0 g (17,45 millimól) 5,11-dihidro-1 l-(6-klór-l--oxo-hexil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (olvadáspontja 128-130 °C, bomlik), 2,3 g (57,7 millimól) dietil-amin és 160 ml vízmentes etanol keverékét bombacsőben 5 órát 100 ‘C-ra hevítjük. Ezután a keveréket csökkentett nyomáson besűrítjük, a kicsapódó olajos maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk álló fázisként Kieselgel-t és mozgó fázisként diklór-metán:ciklohexán:metanol:tömény ammónium-hidroxid:etil-acetát-177,5:23:23:3:75,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A megfelelő frakciókból 0,2 g (3,3%) színtelen kristályt különítünk el, amely acetonitrilből kristályosítva 129-130 ‘C-on olvad. 11. példa 5.11 -Dihidro-1 l-[6-(4-metil-l -piperazinil)-l-oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,11 -dihidro-1 l-(6-klór-l-oxohexil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on-ból és 1-metil-piperazinból, 8,4% kitermeléssel. Az etil-acetátból aktív szén alkalmazásával kristályosított színtelen kristályok olvadáspontja 179-181 ‘C. 12. példa 5.11 -Dihidro-11 -[6-(4-hidroxi-l -piperidinil)-l -oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,ll-dihidro-ll-[6-(4-hidroxi-l-piperidinil)-l-oxo-hexinil]-6H-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepin-6-on-ból (olvadáspontja 175— 176 ‘C) katalitikus hidrogénezéssel állati eredetű szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében, 54% kitermeléssel. Az 1 mól fumársavval képzett színtelen só etilacetát és etanol 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítva 145 ‘C-on olvad (bomlik). 13. példa 5,ll-Dihidro-ll-{6-[4-(l-metil-etil)-l-piperazinil]-l-oxo-hexil}-6H-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,ll-dihidro-ll-(6-[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]-l-oxo-4-hexinil)-6H-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepin-6-on-ból (olvadáspontja 124— 126 °C) katalitikus hidrogénezésel állati szénhordozós palládium jelenlétében, 66% kitermeléssel. A színtelen kristályok etil-acetátból kristályosítva 141-142 *C-on olvadnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
