203347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 347 B 2 (-)-borkősav, vagy annak egy származéka, úgymint (+)- vagy (-)-diacetil-borkősav, (+)- vagy (-)-monometil-tartarát vagy (+)-kámforszulfonsav alkalmazásával. Egy szokásos izomerelválasztási eljárás szerint egy (I) általános képletű vegyület racemátját oldószerben valamelyik fent megadott optikailag aktív savval reagáltatjuk ekvimoláris mennyiségben és a kapott kristályos diasztereomer sókat eltérő oldékonyságuk kihasználásával elkülönítjük. Ezt a reakciót mindenfajta oldószerben végrehajthatjuk, amelyben a sók oldékonysága eléggé eltér egymástól. Előnyösen metanolt, etanolt, vagy ezek keverékét - például 50:50 térfogatarányban - alkalmazzuk. Azután mindegyik optikailag aktív sót vízben oldjuk bázissal, úgymint nátriumvagy kálium-karbonáttal semlegesítjük és így a megfelelő szabad vegyületet kapjuk (+)- vagy (-)-formában. Egy enantiomert, illetve két (I) általános képletű optikailag aktív diasztereomer vegyület keverékét is előállíthatjuk úgy, hogy a fenti eljárást a (II) vagy (V) általános képletű vegyület egyik enantiomeijével hajtjuk végre. A (II) általános képletű halogén-acil-vegyületek (IV) általános képletű kiindulási vegyület Hal-A-COHal vagy (Hal-A-C0)20 általános képletű vegyülettel - a képletekben Hal jelentése klór- , bróm- vagy jódatom - végrehajtott reagáltatásával állíthatók elő. Ezt az acilezést oldószer nélkül vagy előnyösen egy közömbös oldószerben, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, legfeljebb az oldószer forráshőmérsékletén lehet végrehajtani, adott esetben egy segédbázis és/vagy egy acilező katalizátor jelenlétében. A Hal-ACO-Hal általános képletű savhalogenidek előnyösebben alkalmazhatók, mint a (Hal-A-C0)20 általános képletű savanhidridek. Az oldószer lehet például aromás szénhidrogén, úgymint toluol, xilol vagy klórbenzol; nyíltláncú vagy ciklusos éter, úgymint diizopropil-éter vagy dioxán; klórozott szénhidrogén, úgymint diklór-etán, vagy más oldószer, úgymint piridin, acetonitril vagy dimetil-formamid. A segédbázis lehet például tercier szerves bázis, úgymint trietil-amin, etil-diizopropil-amin vagy piridin; vagy szervetlen bázis, úgymint vízmentes alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, vagy alkáliföldfém-oxidok. Az acilező katalizátor lehet például imidazol, piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin. Azokban a (II) általános képletű vegyületekben, amelyeknek képletében Hal jelentése klóratom, ez a klóratom nátrium-jodiddal reagáltatva acetonban vagy etanolban könnyen a reaktívabb jódatomra cserélhető. A (III) általános képletű szekunder aminok a kereskedelemben kaphatók vagy az irodalomban leírt eljárásokkal analóg módon könnyen előállíthatók. A (IV) általános képletű triciklusos vegyületek a szabadalmi irodalomból ismeretesek, vagy előállíthatók nyilvánosságra hozott eljárásokhoz igen hasonló eljárásokkal, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő észteren - azaz olyan (V) általános képletű vegyületeken, amelyekben Nu jelentése alkoxicsoport - keresztül, (ül) általános képletű szekunder amint Hal-A-CChR1* általános képletű - a képletben Hal és A jelentése a fenti, R11 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - karbonsavészterrel reagáltatva, adott esetben egy további segédbázis, például trietil-amin, vagy katalizátor, például Triton B alkalmazásával lehet előállítani. A kapott észter elszappanosításával, például baritlúggal, az (V) általános képletű vegyületek körébe tartozó karbonsavakat lehet nyerni, amelyek más nukleofug csoportokat tartalmazó származékok előállítására szolgálhatnak. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket egy megfelelő (ü) általános képletű vegyületet egy megfelelő (Hl) általános képletű szekunder aminnal reagáltatva tehet előállítani. A bázisosan helyettesített (I) általános képletű kondenzált diazepinonok és savaddíciós sóik értékes tulajdonságokkal rendelkeznek; a hidrolízissel szembeni kifejezett stabilitásuk, nagy szelektivitásuk és jó reszorpciós képességük mellett orális adagolás esetén kedvező hatást fejtenek ki a szívfrekvenciára, és mivel a gyomorsav-elválasztást és a nyálképződést nem gátolják, pupillatágító hatásuk nincs, a vagusra ható szívritmus-szabályozókként bradikardiák és bradiaritmiák kezelésére alkalmasak az ember- és állatgyógyászat- r? ten; a vegyületek egy része görcsoldó hatást is kifejt «$• a perifériás szerveken, különösképpen a vastagbélen és a húgyhólyagon. * A vegyületek terápiás alkalmazása szempontjából í különösen fontos, hogy a tachikardiás hatás és az an- : tikolinerg hatóanyag-összetevőt is tartalmazó gyógy- -« szereknél fellépő nem kívánt mellékhatások - pupilla- é tágító, könny-, nyál- és gyomorsav-elválasztást gátló hatás - aránya kedvező tegyen. A következő kísértetek megmutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknél ez az arány meglepően kedvező. Muszkarinreceptorokhoz való kötődés vizsgálata: ICs^-érték meghatározása in vitro A szerveket 180-220 g testtömegű hím Sprague- Dawley patkányokból nyertük. A szív, a szubmandibuláris és az agykéreg kivétele után minden további lépést jéghideg Hepes-HCl-pufferben (pH-7,4; 100 mmólos NaCl, 10 mmólos MgCb) végeztünk. A teljes szívet egy ollóval feldaraboltuk. Végül valamennyi szervet homogenizáltuk egy edényben. A kötődési vizsgálathoz a szervhomogenizátumokat a következőképpen hígítottuk: teljes szív 1:400 agykéreg 1:3000 szubmandibuláris 1:400 A szervhomogenizátumokat a radioaktív ligandum meghatározott koncentrációjával és a nem-radioaktív vizsgálandó anyag egy koncentrációsorozatával inkubáltuk Eppendorf-centrifugacsövekben 30 °C-on, 45 percig. Radioaktív ligandumként 0,3 nmólos 3H-N- metil-szkopol-amint (3H-NMS) alkalmaztunk. Az inkubálást jéghideg puffer hozzáadásával, majd ezt követő vákuumszűréssel fejeztük be. A szűrőket hideg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
