203347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 347 B 2 és adott esetben savkötő szer (protonakceptor) jelenlétében végezzük. Alkalmazható protonakceptorok például az alkálifém-karbonátok vagy hidrogén-karbonátok, úgymint a nátrium-karbonát vagy a kálium-hidrogén-karbonát; tercier szerves aminok, úgymint piridin, trietil-amin, etil-diizopropil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin; vagy a nátrium-hidrid. A reakciót -25 *C és 130 °C közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben hajtjuk végre. Közömbös oldószerként alkalmazhatunk például klórozott alifás szénhidrogéneket, úgymint metilén-kloridot vagy 1,2-diklór-etánt; nyíltláncú vagy ciklusos étereket, úgymint dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy 1,4-dioxánt; aromás szénhidrogéneket, úgymint benzolt, toluolt, xilolt vagy o-diklór-benzolt; poláris aprotikus oldószereket, úgymint acetonitrilt, dimetil-forinamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; vagy ezek keverékét. A reakcióidő az alkalmazott (V) általános képletű acilezőszer mennyiségétől és milyenségétől függően 15 perc és 80 óra között van. Az (V) általános képletú vegyületeket nem szükséges tiszta formában előállítani, inkább a reakciókeverékben ismert módon in situ állíthatók elő. c) eljárás: (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és B jelentése a fenti, Z1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 5-8 szénatomos alkiléncsoport, azzal a kikötéssel, hogy a szemiciklusos karbonilcsoport és az RJ-N- általános képletű csoport R2 nitrogénatomja között elhelyezkedő alkilénlánc legalább 5 szénatomos, és egy hármaskötést tartalmaz, előnyösen az R1-!'!- általános képletű csoporthoz ké- R2 pest 2,3-helyzetben - katalitikusán hidrogénezünk. A katalitikus hidrogénezést az elemek periódusos rendszerének VIII. mellékcsoportjába tartozó fémek jelenlétében végezzük; például állati eredetű szénhordozóra felvitt palládiummal, bárium-szulfát hordozós palládiummal, Raney-nikkellel vagy Raney-kobalttal, 104—3» 107 Pa hidrogénnyomáson és 0-130 ‘C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon, oldószerek - például alkoholok, úgymint metanol vagy etanol, vagy éterek, úgymint dioxán, dietil-éter vagy tetrahidrofurán, vagy karboansavak, úgymint ecetsav, vagy tercier aminok, úgymint trietil-amin - jelenlétében. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése egy kettőskötést tartalmazó alkiléncsoport, (VI) általános képletű vegyületből - a képletben Z1 jelentése hármaskötést tartalmazó alkiléncsoport - kiindulva előnyösen úgy járunk el, hogy a katalitikus hidrogénezést 1. 1 mól hidrogén felvétele után megszakítjuk, és/vagy 2. egy dezaktivált katalizátor - például ólommal vagy kadmiummal dezaktivált, kalcium-karbonát hordozós palládium (Lindlar-katalizátor), vagy báriumszulfát hordozós palládium kinolin vagy P2-nikkel adagolásával etilén-diamin jelenlétében - alkalmazásával végezzük. Ennek során túlnyomórészt olyan (I) általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyek az olefines kettőskötés vonatkozásában Z-geometriájúak. Magától értetődik, hogy az így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A jelentése egy kettőskötést tartalmazó alkiléncsoport, ezután - mint fent leírtuk - tovább hidrogénezhetjük A helyén telített alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté. Az így kapott (I) általános képletű bázisokat ezután savaddíciós sóikká alakíthatjuk, vagy a kapott savaddíciós sókat szabad bázissá vagy más gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sókká alakíhatjuk. Alkalmazható sav például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metil-kénsav, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glükonsav, almasav, P-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy amidoszulfonsav. A találmány szerinti bázisosan helyettesített (I) általános képletű kondenzált diazepinonok legfeljebb 2 független királis centrumot tartalmazhatnak, ezek közül adott esetben az egyik egy oldalláncbeli aszimmetrikus szénatom. Másik királis centrumnak magát az acilezett triciklust tekinthetjük, amely két tükörképszerű alakban létezhet. A triciklus természetétől függ, hogy a gyűrűinverzió energiakorlátja van-e olyan nagy, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten stabilak és így elkülöníthetők legyenek. Az inverziós korlát nagysága szempontjából különös jelentőségük van az amino-acil-oldallánccal szomszédos peri-helyzetekben levő helyettesítőknek. Az egyes diasztereomerek kristályos formában teljesen stabilak, oldatban szobahőmérsékleten azonban néhány nap felezési idővel újra az eredeti keverékké alakulnak át. Azoknál az (I) általános képletű vegyületek - nél, amelyekben X jelentése nitrogénatom és a ](b) molekularész jelentése o-fenilén-csoport, a szükséges aktiválási energia olyan erősen csökken, hogy a diasztereomereket szobahőmérsékleten - kivéve a komplex 'H-NMR-spektrumokat - már nem lehet kimutatni, még kevésbé preparatív úton elválasztani. A találmány szerinti (I) általános képletű aminoacilezett kondenzált diazepinonok tehát adott esetben 2 királis centrumot is tartalmazhatnak, amelyek közül az egyik szobahőmérsékleten nem minden esetben konfigurációstabil. Ezért ezek a vegyületek két diasztereomer formában vagy mint (+)- és (-)-formában levő enantiomerek fordulank elő. Diasztereomer cisz-transz fonnák fellépése is lehetséges, ha az (I) általános képletű vegyületekben A jelentése egy olefines kettőskötést tartalmazó alkiléncsoport. A mindenkori diasztereomerek elválasztása eltérő fizikokémiai sajátságaik alapján lehetséges, például megfelelő oldószerekből végrehajtott ffakcionált átkristályosítással, nagynyomású folyadékkromatográfiával, oszlopkromatográfiával vagy gázkromatográfiával. Az (I) általános képletű vegyületek esetleges racemátjainak szétválasztása ismert módon hajtható végre, például egy optikailag aktív sav, úgymint (+)- vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
