203347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 347 B 2 (Z)-5,11-dihidro-11 -[6-( 1-piperidinil)-1 -oxo-4- -hexenil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, (E)-5,11-dihidro-11 - [6-( 1-piperidinil)-1-oxo-4- hexenil]-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on, (Z) -5,11 -dihidro-11 - [7-( 1 -piperidinil)-1 -oxo-5 -heptenil]-6H-pirido [2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on, (E)-5,ll-dihidro-ll-[7-(l-piperidinil)-l-oxo-5-heptenil]-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-1 l-[2-metil-6-(4-metil-1 -piperazinü)-1 -oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, (+)-5,ll-dihidro-ll-[2-etil-6-(4-metil-l-piperazinil)-1 -oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6- -on, (-)-5,11 -dihidro-1 l-[2-propil-6-(4-metil-1 -piperazinil)-l-oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-1 l-[3-metil-6-(4-metil-1 -piperazinil)-1 -oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-1 l-[4-metil-6-(4-metil-1 -piperazinil)-1 -oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-1 l-[5-metil-6-(4-metil-1 -piperazinil)-1 -oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-1 l-[7-(4-metil-1 -piperazinil)- 1-oxo-heptil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-11-[7-( 1 -piperidinil)-1 -oxo-heptil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 6.11 -dihidro-11- [6-( 1 -piperidinil)-1 -oxo-hexil] -5 H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on, 6.11 -dihidro-11 -[6-(hexahidro-1H-1 -azepinil)-1 -oxo -hexil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on, 6.11 -dihidro-1 l-[6-(4-metil- 1-piperazinil)-1 -oxo-hexil]-5H-pirido [2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on, 4.9- dihidro-3-metil-4-[6-(l-piperidinil)-l-oxo-hexil] - 10H-tieno[3,4-b] [ 1 ^jbenzodiazepin-10-on, 4.9- dihidro-4-[6-(hexahidro-1H-1 -azepinil)-1 -oxo-hexil]-3-metil- 10H-tjeno[3,4-b] [ 1,5]benzodiazepin-10 -on, 4.9- dihidro-3-metil-4- [6-(4-metil-1 -piperazinil)-1 - -oxo-hexil]- 10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10- -on, valamint a vegyületek izomerjei és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése 1-3 szénatomos alíálcsoport, ciklohexil-, transz-(4-hidroxi-ciklohexil)- vagy fenil-metil-csoport, vagy R1 és Rz az általuk közrefogott nitrogénatommal együtt 1-piperidinil-, 4-hidroxi-1-piperidinil-, hexahidro-lH-azepinil- vagy 1-piperazinil-csoportot képez, mimellett az 1-piperazinil-csoport 4- helyzetben egy 1-3 szénatomos alkil-, fenil-(l-3 szénatomos alkil)- vagy (trifluor-metil)-fenilcsoport helyettesítőt tartalmaz A jelentése adott esetben a szemiciklusos karbonilcsoporthoz képest a-helyzetben metilcsoporttal helyettesített és/vagy y,5-helyzetben egy kettókőtést tartalmazó 5-6 szénatomos alkiléncsoport, azzal a kikötéssel, hogy a szemiciklusos karbonilcsoport és az R1—N— R2 általános képletű csoport nitrogénatomja között legalább 5 szénatom van. Az új diazepinonokat a találmány értelmében a következőképpen állítjuk elő: a) eljárás: Egy (U) általános képletű vegyületet - a képletben A, B és X jelentése a fenti, és Y jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom - egy (ül) általános képletű aminnal - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk. Az aminálást közömbös oldószerben, -10 ‘C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen vagy legalább 2 mól (III) általános képletű szekunder aminnal, vagy a (ül) általános képletű szekunder amin 1-2 móljával és egy segédbázissal. Oldószerként alkalmazhatunk például klórozott szénhidrogéneket, úgymint metilén-kloridot, kloroformot vagy diklór-etánt; nyíltláncú vagy ciklusos étereket, úgymint dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxár.t; *• aromás szénhidrogéneket, úgymint benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt vagy piridint; alkoholokat, úgymint - etanolt vagy izopropanolt; ketonokat, úgymint acetont; »: vagy acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy 1,3-dimetil-2-imidazolinont. A segédbázis lehet például egy tér- * cier szerves bázis, úgymint trietil-amin, N-metil-pipe- Mi ridin, dietil-anilin, piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piri-.#. din; vagy szervetlen bázis, úgymint alkálifémek vagy y alkáliföldfémek karbonátjai, hidrogén-karbonátjai,^ hidroxidjai vagy oxidjai. A reakciót kívánt esetben *' gyorsíthatjuk alkálifém-jodidok adagolásával. A reak-. cióidő az alkalmazott (ül) általános képletű amin mennyiségétől és milyenségétől függően 15 perc és 80 óra között van. b) eljárás: (IV) általános képletű vegyületet - a képletben B és X jelentése a fenti, - egy (V) általános képletű karbonsavszármazékkal - a képletben R1, R2 és A jelentése a fenti, Nu jelentése nukleofiig-csoport - reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyület reagáltatását az (V) általános képletű savszármazékkal önmagában ismert módon hajtjuk végre. Az Nu lehasadó csoport egy olyan csoport, amely a karbonilcsoporttal együtt, melyhez kapcsolódik, egy reaktív karbonsavszármazékot képez. A reaktív karbonsavszármazék lehet például savhalogenid, észter, anhidrid vagy vegyes anhidrid, amelyek a megfelelő sav (Nu jelentése hidroxilcsoport) sójából és savkloridból - úgymint foszfor-oxikloridból, difoszforsav-tetrakloridból - vagy klór- hangyasavészterből képezhetők, vagy az (V) általános képletű vegyületek (Nu jelentése hidroxilcsoport) N- alkil-2-halogén-piridíniumsókkal végzett átalakításánál keletkező N-alkil-2-acil-oxi-piridíniumsó. A reakciót előnyösen erős ásványi savak, különösen diklór- foszforsav vegyes anhidridjével hajtjuk végre, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
