203347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 347 B 2 A találmány tárgya eljárás új kondenzált diazepinonok, izomerjeik és savaddíciós sóik - különösen gyógyászati felhasználásra alkalmas fiziológiailag elfogadható, szerves és szervetlen savakkalképzett savaddícciós sóik - előállítására; az új vegyületek vagusra ható szívritmus-szabályozók, így bradikardia és bradiaritmia kezelésére alkalmazhatók. A 0 039 519 és 0 057 428 számú közrebocsátott európai szabadalmi leírásokban, valamint a 3 660 380, a 3 691 159, a 4 213 984, a 4 213 985, a 4 210 648, a 4 410 527, a 4 424 225, a 4 424 222 és a 4 424 226 számú USA-beli szabadalmi leírásokban már leírtak fekélyellenes és gyomorsav-elválasztást gátló hatású kondenzált diazepinonokat. Ezenkívül a 0 156 191 számú közrebocsátott európai szabadalmi leírásból ismeretes, hogy a fenti közleményekben ismertetett vegyületekben újfajta aminoacil-csoportokat bevíve teljesen más típusú, értékes farmakológiai tulajdonságokat lehet kiváltani. Azt találtuk, hogy az új, (I) általános képletií kondenzált diazepinonok, izomerjeik és savaddíciós sóik - különösen a gyógyászatban alkalmazható, fiziológiailag elfogadható, szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sóik - a vagusra ható szívritmusszabályozóként alkalmazva bradikardiák és bradiaritmiák kezelésére kiváló tulajdonságokat mutatnak. Találmányunk tárgya tehát eljárás az új, (I) általános képletű kondenzált diazepinonok és felsorolt származékaik, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek (I) általános képletében R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy R1 és R2 az általuk közrefogott nitrogénatommal együtt adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített piperidinocsoportot vagy a 4-helyzetben fenil(1-3 szénatomos alkil)-csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy (trifluor-metil)-fenilcsoporttal helyettesített piperazinocsoportot, továbbá hexahidro-lH- azepinocsoportot jelentenek; A jelentése adott esetben egy kettőskötést tartalmazó 5-8 szénatomos alkiléncsoport, azzal a kikötéssel, hogy a szemiciklusos karbonilcsoport és az r'-NR2 általános képiéül csoport nitrogénatomja között legalább 5 szénatom van; X metincsoport, ha B jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy X nitrogénatom, ha B jelentése (b) képletű csoport. Az r'-N- általános képletű csoport lehet például R2 dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, bisz(metil-etil)-amino-, etil-butil-amino-, etil-metilamino-, (metil-etil)-metil- amino-, butil-metil-amino-, ciklohexil-metil-amino-, transz-(4-hidroxi-ciklohexil)metil-amino-, (fenil-metil)-metil-amino-,l -piperidinil-, hexahidro-lH-l-azepinil-, 4-metil-l-piperazinil-, 4- hidroxi-1-piperidinil-, 4-(fenil-metil)-l-piperazinil-, 4- (2-fenil-etil)-l-piperazinil-,4-(3-fenil-propil)-l-piperazinil-, 4-(metil-etil)-l-piperazinil-, 4-etil-l-piperazinilvagy 4-[3-(trifluor-metil)-fenil]- 1-piperazinil-csoport. A -CO-A- általános képletű csoport jelentése lehet például 1-oxo-hexil-, 1-oxo-heptil-, 1-oxo-oktil-, 1- oxo-heptil-, 2-metil-l-oxo-heptil-, 2-etil-l-oxo-heptil-, l-oxo-4-hexenil-, l-oxo-5-heptenil-, l-oxo-6-oktenil-, 1-oxo-7-nonenil-, 2-metil-l-oxo-4-hexenil vagy 2-etill-oxo-4-hexenil-csoport, amely mindig tű-helyzetben tartalmaz egy R1—íjí— általános R2 képletű csoport helyettesítőt, valamint az 1-oxo-heptil- és l-oxo-5-heptenil-csoport, amely mindig a 6-helyzetben tartalmaz egy R-N- általános képletű helyettesítőt. R2 A példákban ismertetett vegyületeken kívül szemléltetésként felsoroljuk még a következő (I) általános képletű vegyületeket: 5.11- dihidro-11 -[6-(N,N-dimetil-amino)-1 -oxohexil]-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11- dihidro-ll-{6-[(N-metil-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-hexil >-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6- -on, 5.11 -dihidro-11 -[7-(N,N-dietil-amino)-1 -oxo-heptil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-11 -[6- (4-metil-1 -piperazinil)-1 -oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11- dihidro-ll-[6-(N-ciklohexil-N-metil-amino)-l-oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, transz-5,11 -dihidro-11 - {6- [(N-4-hidroxi-ciklohexil) -N-metil-amino]-l-oxo-hexil}-6H-pirido[2,3-b][l,4]b enzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-11 -{6- [(N -fenil-metil)-N-metil-amino]-1 -oxo-hexil }-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6- -on, 5.11- dihidro-l 1 -[6-(l -piperidinil)-1 -oxo-hexil]-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-11 -[6-(4-hidroxi-l -piperidinil)-1 -oxohexil]-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on, 5.11- dihidro-11 -[6-(hexahidro-1H-1 -azepinil)-1 -oxo -hexil]-6H-pirido [2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-11 -{6-[4-fenil-metil-1 -piperazinil]-1 - -oxo-hexil}-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on,-6H-5,11-dihidro-1 l-{6-[4-(2-fenil-etil)-1 -piperazinil]-l-oxo-hexil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11- dihidro-ll-{6-[4-(3-fenil-propil)-l-piperazinil]-1 -oxo-hexil }-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6- on, 5.11- dihidro-ll-{6-[4-(metil-etil)-l-piperazinil]-l-oxo-hexil)-6H pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11 -dihidro-11 -[6-(4-etil-1 -piperazinil)-1 -oxo-hexil]-6H-pirido [2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on, 5.11- dihidro-11 -(6- (4-[3 -(trifluor-metil)-fenil]- 1-piperazinil >-1 -oxo-hexil)-6H-pirido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
