203346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka-[b]-pirazolo-[3,4-d]-piridin-3-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 346 B 2 A találmány tárgya eljárás 2-helyzetben szubsztituált 8-12 tagú cikloalka[b]gyűnível kondenzált pirazolo[3,4-d]piridin-3-on-származékok előállítására, amelyek benzodiazepin receptor ligandumok és szabályozók (agonisták, antagonisták, vagy inverz-agonisták) valamint eljárás gyógyszerészeti készítmények előállítására. Ezen vegyületek alkalmasak idegrendszeri rendellenességek kezelésére, formált alakban emlősöknek történő adagolással. Részletesebben a találmány tárgya eljárás (IA) általános képletű vegyületek, vagy ezek tautomerjei vagy sói, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben A jelentése a hozzá kapcsolódó két szénatommal együtt kondenzált 8-, 9-, 10-, 11- vagy 12-tagú karbociklusos gyűrűt képez, amely ciklooktenocsoport, ciklononenocsoport, ciklodecenocsoport, cikloundecenocsoport és ciklododecenocsoport; Rí jelentése piridilcsoport; fenilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (LA) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben Rí jelentése piridilcsoport, fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös vegyületek az olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Rí jelentése a fent megadott, és n jelentése 6, 7 vagy 8 egész szám és a legelőnyösebb vegyület, amelyben n jelentése 6. Részletesebben a találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek tautomerjeik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik az alábbiak: a, a (II) általános képletű oktahidro-ciklookta[b]pirazolo-[3,4-d]piridin-3(5H)-on származékok, ahol az általános képletben n jelentése 6 egész szám; b, a (II) általános képletű dekahidro-ciklonona[b]pirazolo-[3,4-d]piridin-3-on származékok, ahol az általános képletben n jelentése 7 egész szám; c, a (13) általános képletű dekahidro-ciklodeka[b]pirazolo-[3,4-d]piridin-3-(5H)-on származékok, ahol n jelentése 8 egész szám; d, a (II) általános képletű dodekahidro-cikloundeka[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3-on származékok, ahol n jelentése 9 egész szám, és e, a (II) általános képletű dodekahidro-ciklododeka[b]pirazolo[3,4-d]piridin-3(5H)-on származékok, ahol n jelentése 10 egész szám; ahol Rí jelentése a fent vagy az alábbiakban megadott. Különösen előnyös fenti (II) általános képletű vegyületek, amelyekben n jelentése a fent megadott; és a) ahol Rí jelentése fenilcsoport vagy a fent megadottak szerint szubsztituált fenilcsoport, b) ahol Rí jelentése 2-piridil-csoport, 3-piridil-csoport vagy 4-piridil-csoport. Különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol Rí jelentése parahelyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált fenilcsoport, amelyek elsősorban benzodiazepin receptor antagonista hatásúak. Ezen vegyületek közül különösen előnyös, amelyben Rí jelentése parahelyzetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport Más, a találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös (II) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben Rí jelentése 2-piridil-csoport, amelyek elsősorban benzodiazepin receptor antagonista hatásúak. A „kis szénatomszámú” csoportok alatt maximálisan négy szénatomot és előnyösen egy vagy két szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. Halogénatom elnevezés alatt előnyösen fluoratomot vagy klóratomot értünk, de lehet jelentése brómatom vagy jódatom is. 1-4 szénatomszámú alkilcsoport alatt vagy a leírt alkoxicsoportokban található ilyen csoportok alatt vagy más alkilezett csoportokban található ilyen csoportok alatt elsősorban metilcsoportot, de emellett etilcsoportot, normál- vagy izo-(propil- vagy butil-)-csoportot, például 2-metil-propil-csoportot értünk. Piridilcsoport elnevezés alatt 2-, 3-, vagy 4-piridilcsoportot, előnyösen 2-piridil-csoportot értünk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (LA) és (IB) tautomer, előnyösen (IA) tautomer formában léteznek; ennélfogva a (II) általános képletű vegyületek esetében leírt 3-oxo-vegyületek bizonyos körülmények között mint 3-hidroxi-(enol) tautomerek létezhetnek; ezek a tautomer formák is beletartoznak a találmány szerinti eljárás tárgykörébe. Az ilyen elsősorban 3-hidroxi-formában előforduló vegyületek az elsősorban erős bázisokkal képzett sók, amelyeket előnyösen alkálifémekkel, például nátriummal vagy káliummal képzünk. Továbbá az (IA) és (IB) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek, amelyek általában gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, mint például erős ásványi savakkal, például hidrohalogenidekkel, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal; kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval; alifás vagy aromás karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, maleinsavval, fumársavval, hidroxi-maleinsavval, piroszőlősavval, fenilecetsavval, benzoesavval, 4-amino-benzoesavval, antranilsavval, 4-hidroxi-benzoesavval, szalicilsavval, 4- amino-szalicilsavval, pamoensavval, nikotinsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxi-etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, naftolszulfonsavval, szulfanisavval, ciklohexilszulfaminsavval vagy aszkorbinsavval képzett sók lehetnek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
