203345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 345 B 2 Mint az előbbiekben megjegyeztük, a találmány szerinti vegyületek centrálisán vagy perifériálisán szerotonin felesleggel rendelkező emlősökben az 5HT2 receptorok blokkolására használhatók fel. Ennek következtében a találmány táigya egyben eljárás az 5HT2 receptorok blokkolására, amely abból áll, hogy egy centrálisán vagy perifériálisán szerotonin felesleggel rendelkező emlősnek egy, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből egy 5HT2 receptort blokkoló dózist viszünk be. Ez az eljárás hasznos lehet olyan károsodások esetében, amelyekben a kiváltó okok egyike a keringésben részt vevő szerotonin-felesleg. Ilyen betegségek pl. a következők: magas vérnyomás, trombózis, az ateroszklerózissal összefüggő komplikációk, migrén, érgörcs (az artéria coronaria-ban és az agyban egyaránt), ischemia, depresszió, szorongás, skizofrénia, a szexuális élet zavarai, alvászavarok és étvágyzavarok. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek viszonylag kis affinitást mutatnak más receptorok - így az álfái, alfa2, béta-hisztamin receptor, acetilkolin- és hasonló receptorok iránt -, így hatásukat tekintve nagymértékben szelktívek. Emlősökben a magas vérnyomás az 5HT2 receptorok közvetítésével befolyásolható. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emberben a ketanszerinhez (egy másik 5HT2 blokkoló) hasonlóan csökkentik a vérnyomást, anélkül azonban, hogy fellépnének a ketanszerin alfa-adreneig receptor blokkoló hatásával összefüggő mellékhatások. A találmány szerinti eljárások végrehajtása során egy, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet orálisan vagy parenterálisan beadagolunk egy, a keringésben szerotonin- felesleggel jellemezhető emlősnek, amely emlős esetében kívánatos az 5HT2 receptorok blokkolása annak érdekében, hogy enyhítsük a magas szerotonin szintekkel összefüggő tüneteket (amilyen pl. a migrén vagy a depresszió). Parenterális bevitelhez a gyógyszer egy vízoldható sóját izotóniás sóoldatban oldjuk és intravénásán viszszük be. Orális bevitelhez a gyógyszer egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját egy szokásos gyógyszerészeti hígítóval - pl. keményítővel - keverjük össze és kapszulákba töltjük vagy tablettává alakítjuk; ezek kb. 0,1 - kb. 100 mg aktív komponenst tartalmaznak. Az 5HT2 receptorok blokkolására a kb. 0,01-1000 mg/kg dózis szintek hatásosak. így az orális adagolás esetében napi 2-4 alkalommal történő adagolást alkalmazunk, amelynek eredményeként kb. 0,003 - kb. 10,0 mg/kg/nap napi dózistartományt érünk el. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különleges tulajdonsága, hogy ezek nagyon hatásos 5HT2 receptor blokkolók és ugyanakkor vízoldhatóságuk sokkal jobb, mint a hasonló szereké. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 5HT2 receptor blokkoló hatásának kimutatására a vegyületeket olyan patkányokban vizsgáljuk, amelyeknek előzetesen szerotonint (5HT) adagoltunk. A kontroll állatokban az átlagos arteriális nyomás (MAP) növekedését tapasztaljuk, 1 mg/kg 5HT i.v. (60 perccel desztillált víz orális beadagolása után) bevitele esetén, ugyanezen állatok 5HT bevitele előtti állapotához képest. Ez az 5HT-re adott presszor válaszreakció tompítható oly módon, hogy 60 perccel az 5HT adagolást megelőzően tölcséren át egy (I) általános képletű vegyület vizes oldatát visszük be az állatokba. A vivőanyag vagy a vizsgálandó vegyület bevitelét követően 45 perc múlva preparáljuk az állatok gerincét és 15 perccel később visszük be az 5HT-t. Ez az eljárás hasonló ahhoz, amelyet Cohen et al. ír le (J. Cardiovascular Pharm., 11, 51, p. 525, 1988), azzal az eltéréssel, hogy minden kísérleti körülmény tekintetében 3 vagy 4 normális vémyomású patkányt alkalmazunk, a spontán magas vémyomású patkányok helyett. A vizsgálati eredményeket az alábbi táblázatban mutatjuk be. Az 5HT által indukált presszor-reakció gátlása preparált gerincű patkányokban A példa A MAP növekedése (Hg-mm)+ száma dózis, mg/kg p.o. 3,0 0,1 1 100,5 2 103,9 3-7,8 4 111,6 5 100,0 6 111,9 7 110,3 8 2,8 35,6 9 20,3 89,4 10 6,1 80,3 11 111,1 12 101,9 13 89,7 14 92,5 15 106,1 16 69,2 + A vegyületeket orálisan, vízben oldva adagoljuk be, 60 perccel az 5HT bevitelt megelőzően. Az állatok gerincét 15 perccel az 5HT bevitelt megelőzően preparáljuk ki. A növekedést 1,0 mg/kg 5HT i.v. bevitele után mérjük és összehasonlítjuk ugyanazon állat 5HT bevitele előtti vérnyomásával. 7 kontroli-állat, amelyeknek orálisan 5 ml/kg desztillált vizet adunk a vegyület helyett, 104,5 Hg-mm átlagos MAP-növekedést mutat. A találmány szerinti vegyületeket a bevitel előtt előnyösen kikészítjük. Ezért a találmány további tárgyát képezi olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek egy, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet és egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot, hígítót vagy kötőanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismert eljárásokkal állítjuk elő, jól ismert és könnyen hozzáférhető komponensek alkalmazásával. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása során az aktív komponenst rendszerint összekeverjük - vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 el t V. 6
